Antidepresivos IMAOs

Seguimos con la serie que habíamos dejado apartada por un momento para hablar, inevitablemente, acerca de "Hedonimo Sostenible" de E.Hidalgo. Un libro en el que vuelvo a insistir acerca de la necesidad de hacerle una lectura, ya se sea partidario o enemigo de la llamada "Guerra contra las Drogas".

En la entrada de hoy, nos vamos a ocupar de los antidepresivos más antiguos que existen y por qué no decirlo ya, seguramente los potencialmente más peligrosos a pesar de que en los últimos años se ha conseguido rebajar este grado de peligrosidad: los inhibidores de la monoamino-oxidasa ó IMAOs

Antes de entrar en temática, el lector debería recordar que la monoamina-oxidasa es una enzima cuya función principal en el tema que nos ocupa es la de destruir los neurotransmisores aminérgicos. ¿Recuerdan? . Esto tendría una lógica apoyada en la hipótesis monoaminérgica que comentábamos en la entrada anterior: a más aminas en los espacios interneurales menos depresión, y viceversa.

Existen dos subtipos de MAO: la denominada MAO-A y la denominada MAO-B. La primera de ellas, se encarga de metabolizar la serotonina y la noradrenalina. La MAO-B metaboliza la fenetilamina y convierte algunos sustratos aminérgicos en toxinas. Las dos metabolizan la dopamina.

El mecanismo de acción de los IMAOs es bastante sencillo de comprender : si en teoría lo que se pretende es que haya más neurotransmisores aminérgicos (5-HT, DA y Na, principalmente) enviando sus mensajes, la lógica sugiere que si se inhibe la enzima encargada de destruir parte (recordemos que hay otros mecanismos de metabolización : más enzimas, transportadores ó bombas de recaptación...) de estos neurotransmisores habrá mayor disponibilidad de estos.

En su origen, todos los fármacos IMAOs eran irreversibles y no selectivos. Es decir, inhibían de por vida la enzima -y los dos subtipos- destruyéndola, de manera que la función que cumplía esta no volvía a estar operativa hasta que se volvía a crear una nueva MAO. Como ya comentaremos más adelante, esto era una fuente de problemas ya que la MAO está implicada en la destrucción de otros elementos tales como la tiramina, una amina que se encuentra en muchos alimentos y cuyos efectos van desde dolores de cabeza hasta subidas de la presión arterial. Por tanto, como ya adelantará el lector, destruir la enzima que se encarga a su vez de destruir esta monoamina puede resultar en muchos casos peligroso para el organismo, principalmente por el riesgo de sufrir una crisis hipertensiva con resultados poco agradables.

Con el paso del tiempo se desarrollaron los IMAOs reversibles y selectivos. Los IRMA (Inhibidores Reversibles de la MAO-A) y los inhibidores selectivos de la MAO-B. Cabe decir, que la inhibición de la MAO-A está asociada a los efectos antidepresivos y al riesgo de sufrir crisis hipertensivas, mientras que la inhibición de la MAO-B está asociada a la prevención de algunos procesos neurodegenerativos.

- Inhibidores de la monoamina-oxidasa - 

IMAOs clásicos e irreversibles:

- Fenelcina

- Tranilcipromina 

- Isocarboxácida.

IRMAs:

- Moclobemida

Inhibidores selectivos de la MAO-B:

- Selegilina

Para terminar con la entrada, haremos referencia al riesgo de crisis hipertensiva derivada del consumo de ciertos alimentos mientras se está en tratamiento con IMAOs - principalmente irreversibles-. 

Este siempre ha sido uno de los riesgos a los que se enfrentaban los pacientes. En cualquier caso, se ha visto bastante reducido tras la introducción de los IMAOs reversibles. En estos casos, cuando hay una elevada concentración de tiramina proveniente del alimento, o incluso de noradrenalina favorecida por ésta última, la enzima puede liberarse del IMAO con la consiguiente recuperación de su función que no es otra que metabolizar, en este caso, la tiramina y la NA. De esta manera, el riesgo de crisis hipertensiva queda considerablemente reducida. 

Fue un gran avance ya que la lista de alimentos con presencia de tiramina es bastante elevada. A saber:

- Vino tinto, Chianti* y cerveza

- Quesos curados

- Conservas de pescado o carne, escabeches, adobos y ahumados 

- Patés de hígados y foie-gras 

- Hígado

- Embutidos fermentados

- Caracoles 

- Setas Habas

- Plátanos, Aguacates

-Arenques

-Caviar 

-Concentrados de carne Chocolates

Medicamentos con probable interacción con los IMAOs:

-Antigripales 

-Descongestionantes nasales 

-Antipiréticos 

-Anestésicos locales

Antidepresivos II.

Seguimos avanzando en esta serie "Psicofarmacología para Dummies", aproximándonos en la farmacología de los denominados antidepresivos.

A pesar de que, estamos seguros, el lector estará deseoso ya de empezar a leer información acerca de fármacos, neurotransmisores, receptores y enzimas, no nos queda más remedio -antes de todo ello - que bucear entre las teorías que tratan de explicar la depresión desde un punto de vista biológico, y que por tanto, justifican (nótese la cursiva) el tratamiento farmacológico de la misma.

Para ello, vamos a intentar realizar un resumen lo más simplificado y comprensible posible para, una vez realizado, comenzar a hablar de los diferentes fármacos y sus mecanismos de acción en el cerebro:

1. Hipótesis monoaminérgica:

Nuestros lectores recordarán que, en su día, ya nos referimos a esta hipótesis en una entrada que denominamos "Hipótesis Monoaminérgica de la depresión.Dudas", y en la cual cuestionábamos su veracidad.

Esta hipótesis, forma parte de la primera teoría biológica acerca del origen de la depresión. Sus postulados hacían, y aun siguen haciendo, referencia a que la depresión es debida a un déficit de neurotransmisores aminérgicos, principalmente, serotonina (5-HT) y noradrenalina (NA).

¿En qué evidencias se apoyaba la hipótesis? Fácil, sencillo y muy simplista: por un lado, en que en la época existían una serie de fármacos (Reserpina, en concreto) que reducían la cantidad de estos neurotransmisores y podían inducir un cuadro depresivo; y por otro lado, al revés: se comprobó de casualidad (esto lo amplificaremos en su momento) que unos fármacos (Iproniacida) cuya propiedad principal era inhibir la enzima monoaminooxidasa -MAO- tenían cierta acción como elevadores del estado de ánimo.

De esta manera se postuló por tanto que la depresión era debida a ese déficit de neurotransmisores monoaminérgicos.

Ya desde los años 60 los investigadores dedicaron muchos de sus esfuerzos a identificar estos déficits. Sin embargo y hasta la fecha, los resultados han sido contradictorios.

Aun así, y a pesar de que los datos no son favorables a la hipótesis monoanminérgica,la prescripción de fármacos antidepresivos sigue estando apoyada en ella. De hecho, la enorme mayoría de los fármacos antidepresivos actuales surgen como resultado de esta teoría.

2. Hipótesis de los receptores de neurotransmisores:

Tras la poca evidencia científica que recibió la primera hipótesis, se ha postulado otras tantas. Una de ellas gira en torno a los receptores de los principales neurotransmisores monoaminérgicos. Por tanto, sigue guardando cierta relación con la primera.

La hipótesis centrada en los receptores viene a plantear que en la depresión son los receptores de estas neuronas monoaminérgicas (recordamos: neuronas cuyo principal NT son la serotonina, la dopamina y la noradrenalina) lo que no funciona bien.

Al no funcionar bien, el mensaje que se pasa a la siguiente neurona es deficitario, lo que se traduciría -hipotéticamente- en un estado de ánimo bajo o muy bajo, y de carácter duradero.

¿Por qué los receptores no funcionarían bien? Existirían varias causas, pero principalmente porque hay escasez de NTs monoaminérgicos. Intentemos ilustrarlo con un ejemplo: primero partimos de una neurona serotoninérgica normal que libera una cantidad normal de serotonina que se acopla, a su vez, a los receptores -normales en número- de una neurona postsinática.

A partir de una escasez de esta serotonina (por la razón que sea), la neurona postsináptica pone en marcha  un mecanismo que podríamos denominarlo de adaptación y que ha recibido el nombre de regulación al alza. ¿Qué hace? Multiplica el número de receptores con el fín de intentar captar más neurotransmisor. Sin embargo, el resultado es que: 1) No hay más neurotransmisor porque ya era originalmente bajo y 2) Ahora hay que ocupar mayor número de receptores para mandar el mensaje.

Por tanto, el resultado es el conocido por todos vosotros.

¿Cuánta evidencia existe acerca de esta hipótesis? Muy poca; al menos muy poca evidencia directa. En los datos en los que se apoya son los procedentes de los estudios post-mortem de personas que se han suicidado: en ellos se observa un incremento de receptores de tipo 2 de la serotonina.

3. Hipótesis monoaminérgica de la expresión génica:

En este punto vamos a recordar algo que ya os mencionamos, pero que merece la pena volver a recordar: "Hasta ahora no existen evidencias claras y convincentes de que el déficit monoaminérgico explique la depresión; es decir, no hay un déficit monoaminérgico "real". Asimismo, tampoco hay evidencias claras y convincentes de que los excesos o deficiencias de receptores monoaminérgicos expliquen la depresión; es decir, no existe ningún déficit seudomonoaminérgico debido al hecho de que las monoaminas estén presentes pero no los receptores monoaminérgcios." (Stahl, 2009)

Dicho esto, pasamos a comentar la última de las hipótesis - si bien hay alguna más que son la madre del cordero, rizar el rizo, etc. - . La hipótesis monoaminérgica de la expresión génica viene a plantear que aun habiendo niveles normales de neurotransmisor, y aun funcionando bien sus receptores, algo ocurre en el interior de la neurona post-sináptica que hace que el sistema no funcione bien. En concreto, el problema estaría en la transducción.

Esta hipótesis sigue girando en torno a las monoaminas y sus receptores, a pesar de que ya no se centra en lo que ocurre en el exterior de la neurona.

Al ser una serie para Dummies no ahondamos más en la hipótesis, si bien el lector puede ampliar informaicón atendiendo a los genes propuestos en los fallos de transducción.

Conclusión.

1. La hipótesis monoaminérgica de la depresión  surge a raíz de observar -de casualidad, no de manera controlada y sistemática- lo que hacían una serie de fármacos (Reserpina e Iproniacida), y no lo que acontece realmente en el cerebro (algo, por otra parte, imposible en aquélla época).



2. "Escuchando a los fármacos" se planeta dicha hipótesis, que desde los años 60 no solo no ha recibido el suficiente apoyo científico sino que, además, se ha visto lleno de contradicciones.

3. A pesar de lo anterior, la prescripción actual de psicofármacos antidepresivos sigue siendo justificada en base a esta hipótesis que, recordemos, no ha sido verificada ni ha sido apoyada. Es decir, podemos afirmar que los profesionales de la salud recetan una serie de fármacos, cuya justificación de la hipótesis en la que se apoya,  no es verídica ni real.

4. Las teorías biológicas de la depresión por sí solas cojean bastante por no decir muchísimo. Por tanto, es necesario recurrir a otro tipo de explicaciones que, sin descartar las anteriores, las integren como un factor más. Actualmente, los modelos conductuales en psicología ya lo integran como parte de una realidad mucho más compleja y donde los factores ambientales y comportamentales tienen tanto o incluso más peso que los factores puramente biológicos.

5. A pesar de que las teorías biológicas de la depresión no han recibido la evidencia suficiente, es cierto que muchos fármacos ayudan a muchas personas en su proceso de superación de la depresión si son combinados con estrategias conductuales. Por tanto, desde esta página no se está planteando su eliminación. Lo que sí sería necesario es mayor investigación para averiguar las verdaderas causas por las cuales los fármacos funcionan, y qué subyace a nivel biológico, a eso que conocemos como depresión. 

Las enzimas

Antes de comenzar con la entrada de hoy, creo que es menester pedir perdón a los lectores por la tardanza en publicar nuevo contenido. El trabajo, las tareas y los acontecimientos sociales que ha vivido España en este último mes me han mantenido algo ocupado. En cualquier caso, ya estamos por aquí.

Después de haber tocado por encima las características de las neuronas, los NT´s , los receptores y el espectro agonista-antagonista...estamos en disposición de seguir avanzando en el mundo de los psicofármacos, aunque de momento vamos a seguir bordeándolo. Recuérdese, no obstante, que estamos haciendo una serie para Dummies. Por tanto, nos vamos a dejar mucha información entre medias. Información, que tal vez, en un futuro podamos recuperar.

La entrada de hoy la vamos a dedicar a las enzimas que se encuentran en el cerebro. Así por tanto, tenemos ya las dos formas principales por las cuales un fármaco despliega sus efectos: bien interaccionando con los receptores neuronales o bien inhibiendo algunas de las enzimas cerebrales, como es el caso de antiguos antidepresivos.

A grandes rasgos, las enzimas - que se encuentran tanto en las neuronas presinápticas como postsinápticas - tienen la misión tanto de sintetizar o fabricar nuevos NTs,como de destruirlos. 

Para el primero de los casos, veamos un ejemplo:

                                      Imagen obtenida de Google

El neurotransmisor serotonina (5-hidroxitriptófano) es el resultado de una serie de acciones por parte de diferentes enzimas. Todo comienza con la ingestión de L-Triptófano, un aminoácido esencial que, como tal, solo puede obtenerse a través de la alimentación (huevos, leche, cereales, plátanos, chocolate,garbanzos, cacahuetes...). La sangre lo transporta hasta el cerebro; hasta las neuronas especializadas, en este caso, en la síntesis de serotonina.

Estas neuronas serotoninérgicas contienen una enzima que se llama triptófano-hidroxilasa, cuya función es convertir el Triptófano original (sustrato) en 5-hidroxitriptófano o 5-htp (producto). Es decir, el precursor directo de la serotonina. Un paso más hace falta para llegar al producto final, y es la acción de otra enzima: la aminoácido-descarboxilasa (AADC) que convierte el 5-htp en 5-HT.

Ahora la serotonina ya aguarda tranquila en las vesículas sinápticas preparada para ser vertida al espacio intersináptico para mandar su mensaje a la neurona siguiente.

Lo anterior como ejemplo de creación de un neurotransmisor.

Si nos referimos ahora a la destrucción de NTs entran en juego otras enzimas no menos importantes y a las cuales nos referiremos más adelante cuando hablemos de drogas tales como algunos antidepresivos o tales como la Ayahuasca.

En este caso, pondremos el ejemplo de una enzima muy famosa en el mundo de la psicofarmacología: la monoaminooxidasa o MAO. Una enzima encarga de destruir todas las aminas del cerebro (dopamina, noradrenalina, serotonina,feniletilamina....) cuando han cumplido su misión.

Observemos la siguiente imagen:

                                          

Como se puede observar, cuando la serotonina (5-HT) ha mandado su mensaje vuelve a reabsorberse a través de algún transportador, y la MAO la destruye convirtiéndola en otro compuesto llamado 5-HIAA. Esto va a ser muy importante de cara al futuro, cuando hablemos de algunas drogas ya que si se inhibe esta enzima, se va a conseguir que haya más aminas puesto que no son destruídas. Y todo ello conlleva una serie de pros y contras que ya analizaremos más adelante.

Al igual que la MAO existen otras enzimas que destruyen otros neurotransmisores que no son las aminas endógenas: por ejemplo, la acetilcolina es eliminada por la enzima acetil-colinesterasa, el GABA por el GABA-T...etc.

Hasta aquí por hoy. Creo que la entrada cumple los objetivos. Si alguien tiene dudas, protestas y demás....ya se sabe.

Hasta la próxima.