Tolerancia y dependencia a las benzodiacepinas.

Las benzodiacepinas es uno de los grupos de fármacos más utilizados en España. Por poner un ejemplo, el consumo de estas sustancias entre el periodo de 1992 a 2006 experimentó un crecimiento del 113.6%, según datos del Ministerio de Sanidad y Consumo.

Uno de los riesgos derivados del uso continuo de benzodiacepinas, es el desarrollo de dependencia. Más aun, cuando es relativamente frecuente el uso habitual de estos fármacos para conciliar el sueño durante largos periodos de tiempo.

Se da además la paradoja de que al ser un fármaco recetado por un facultativo, la persona que lo consume no tiene la noción de estar consumiendo una sustancia psicoactiva y, por tanto, desatendiendo a las precauciones que se deben tener en cuenta ante el consumo de cualquier droga.

Generalmente, previo a la aparición de dependencia al fármaco suele hacer aparición otro fenómeno: la tolerancia. En términos coloquiales, la tolerancia es un fenómeno por el cual el usuario de cualquier sustancia, con el uso repetido de la misma tiene que incrementar la dosis inicial para obtener los mismos efectos. 

Cada persona desarrolla tolerancia a un ritmo particular. De la misma forma, cada uno de los efectos propios de las benzodiacepinas presentan niveles distintos de tolerancia. Por ejemplo, la tolerancia a los efectos hipnótico-sedantes se desarrolla con relativa rapidez, en unas pocas semanas. Los registros del sueño, demuestran que los ciclos del sueño que al inicio del consumo de benzodiacepinas eran suprimidos, vuelven a su estructura normal tras el uso de estas sustancias en unas pocas semanas de tiempo (Ashton, 2002). A su vez, esta tolerancia sobre los efectos hipnóticos se puede observar también cuando tras un tiempo de consumo de benzodiacepinas recetadas para la ansiedad, la somnolencia desaparece.  

Por otro lado, la tolerancia en relación con los efectos ansiolíticos se desarrolla más lentamente pero existe poca evidencia de que las benzodiacepinas mantengan su eficacia ansiolítica tras periodos medios de tiempo. Es más, es común que tras consumos prolongados de benzodiacepinas aparezca un fenómeno conocido como ansiedad paradójica, que no es otras cosa que la aparición de un pico de ansiedad cuando se está en tratamiento con estas u otras sustancias.

Con toda esta información, tiene todo el sentido plantear que el uso de benzodiacepinas para momentos puntuales debería ser bienvenido. Sin embargo, cuando estamos delante de personas cuyos problemas de ansiedad o insomnio se predicen para largo, el abordaje desde el plano psicológico, que no es otro que el de ayudar a la persona a adaptarse de una forma más adaptativa a las circunstancias que le rodean mediante formas de actuar, pensar y sentir más óptimas, debería ser la primera opción.

A nivel biológico la tolerancia se produce porque dada una presencia constante del fármaco, las neuronas del GABA ponen en marcha cambios en sus receptores benzodiacepínicos. Estos cambios se han llamado regulación a la baja.

Para entenderlo de forma simple, la regulación a la baja consiste en que la neurona retira unos cuantos receptores para adaptarse a la situación de presencia constante del compuesto. De esta manera, al haber menos receptores, los efectos del fármaco son menores...por lo que se necesitarán mayores dosis para obtener los efectos iniciales (tolerancia).

En cuanto a la dependencia y adicción, podríamos afirmar que se desarrollarían como consecuencia de asociar repetidamente su utilización y efectos con el descenso del malestar que supone sentir emociones relacionadas con la ansiedad. Si el uso de benzodiacepinas está asociado a  una o varias situaciones generadoras de malestar, con el uso repetido de la sustancia esas situaciones adquieren propiedades que terminan elicitando el consumo del fármaco, ya que lo que se aprende es a bajar el malestar a través de la sustancia. A corto plazo los beneficios son inmediatos. Sin embargo, a largo plazo se corre el riesgo de repetir el uso de la sustancia en aquéllas situaciones generadoras de malestar, en vez de aprender estrategias de afrontamiento más adecuadas.

En casos de dependencia, la retirada brusca del fármaco genera lo que los profesionales de la salud llaman síndrome de discontinuación , que no es otra cosa que el síndrome de abstinencia de toda la vida. Éste suele presentarse en forma de hiperexcitabilidad, ansiedad, insomnio, vómitos....

A nivel farmacológico, dos factores que pueden influir especialmente en que el síndrome de discontinuación sea mayor son tanto la vida media de la benzodiacepina, como el uso de dosis altas. Si bien, cabría tener en cuenta además la duración del tratamiento y las características propias de la persona.

Las benzodiacepinas de vida media corta (midazolam, triazolam...), suelen producir síntomas de abstinencia mucho más graves que las benzodiacepinas de acción larga debido a que se eliminan antes de la sangre. Por ello, una de las primeras acciones que se ponen en marcha cuando se inicia el tratamiento de deshabituación del consumo de benzodiacepinas, es cambiar la molécula que se esté tomando a otra de vida media larga como el diazepan.

No obstante, dado que la entrada presente pudiera resultar algo pesada al lector, dejamos el tema de la deshabituación para una próxima entrada.



ENLACES:

1. Uso de benzodiacepinas en España. Ministerio de Sanidad y Consumo: 

 http://www.aemps.gob.es/medicamentosUsoHumano/observatorio/docs/ansioliticos_hipnoticos.pdf

2. Las benzodiacepinas: mecanismos de acción y cómo suspender la ingestión:

http://www.benzo.org.uk/espman/bzcha01.htm#17

Benzodiazepinas.Qué hace la sustancia en nuestro organismo.

Si la entrada anterior la dedicábamos a comprender qué es lo que hacía el organismo cuando se introducía en él una benzodiacepina -proceso conocido como farmacocinética -, esta nueva entrada la vamos a dedicar al proceso conocido como farmacodinámica, que no es otra cosa que el comprender qué hace la sustancia dentro de nuestro organismo. 

A grandes rasgos, podríamos afirmar que buena parte de los efectos producidos por las moléculas se deben a su comportamiento dentro del organismo. Es decir, tanto los llamados efectos terapéuticos como los potenciales efectos secundarios se deben a su acción sobre los receptores pertinentes. Como el lector recordará, las benzodiacepinas presentan una serie de efectos típicos: ansiolíticos, miorrelajantes, anticonvulsionantes y sedantes.  Además, entre los posibles efectos secundarios se encuentran: mareos, somnolencia, alteraciones cognitivas como amnesia anterógrada o ansiedad paradójica.

En relación con la farmacodinámica de la que hablábamos antes, cobra especial relevancia el hecho de que nos paremos a observar al receptor neuronal principal que media en los efectos de estas moléculas: el receptor del GABA (ácido gamma-butírico, por sus siglas en inglés). Este último, es el neurotransmisor inhibitorio por excelencia del SNC. Es decir, reduce la excitabilidad de las neuronas, las cuales ralentizan el envío de sus mensajes a la siguiente neurona.

El receptor del GABA se diferencia en tres tipos de subreceptores: el GABA-A, GABA-B y GABA-C. Él GABA-B, es un tipo de receptor presináptico cuyo papel aun no se conoce bien, pero no parece estar relacionado con los efectos de las benzodiacepinas. Por otro lado, el receptor GABA-A es el que está íntimamente relacionado con el funcionamiento de las benzodiacepinas y al contrario que el subreceptor anterior, es de tipo postsináptico.

El funcionamiento de este receptor es ciertamente diferente respecto a otros de los que hemos venido hablando hasta ahora. Pero antes de entrar en ello, observémoslo:

Como decíamos, el receptor del GABA es un receptor atípico. Es una estructura proteica compuesta por 5 partes, conformadas en torno al Canal del Cloro en el centro. Cuando el GABA (agonista puro) se coloca en su lugar de acción, este canal se abre produciendo que el Cloro extracelular pase a través del canal. El resultado es que la neurona siguiente disminuye su actividad. Por otro lado, es un receptor modulado alostéricamente. Esto significa que hay determinadas moléculas que al acoplarse en sus lugares de acción de este receptor, favorecen junto al GABA (este tiene que estar presente), que el canal se abra más de lo que se abre cuando el GABA actúa solo. Es decir, aumentan los efectos del GABA.

Como se ve en la imagen, las moléculas que se pueden acoplar a sus sitios en este receptor son el etanol, los barbitúricos, esteroides endógenos, las benzodiacepinas...etc. Es decir, todas estas sustancias en presencia del GABA tienen el potencial de abrir el canal del cloro. O lo que es lo mismo, de producir sus efectos característicos: sedación, efectos ansiolíticos, miolerrelajantes, anticonvulsivos...así como la de sus efectos secundarios.

Como hay mucho escrito sobre esto y puesto que el espacio no nos da mucho de sí, remitimos al lector  a bibliografía especializada para profundizar en esto. Por nuestra parte, como nos estamos ocupando de las benzodiacepinas, vamos a centrarnos principalmente en el receptor benzodiacepínico que, como se observa en la foto de arriba (BZ), se encuentra entre la porción "α" y la posición "ϒ" del receptor del GABA.

Algunos teóricos comentan que pueden existir hasta cinco subtipos de receptores benzodiacepínicos (Stahl, 2009). Tres de ellos, al menos, tendrían perfiles farmacológicos claramente diferenciados. Es decir, que existen benzodiacepinas más ansiolíticas que miorrelajantes, o más sedantes que anticonvulsivas etc.  Esto se debe a su interacción con ciertos subreceptores: los llamados receptores benzodiacepínicos omega-1, omega-2 y omega-3 ¹.

Omega-1 se distribuye principalmente por la formación reticular, el hipocampo y la corteza. Sus efectos principales serían, principalmente, hipnóticos y miorrelajantes. Además, a parte de las benzodiacepinas pueden reconocer otro tipo distinto de moléculas. Por su parte, los omega-2 se distribuyen por varios sitios:

- Corteza:  con una acción anticonvulsionante.

- Amígdala e Hipocampo: con acciones ansiolíticas.

- Tálamo: con acciones sedantes.

- Eje HHA: inhibiéndolo.

Por último, al subreceptor omega-3 se le han atribuido acciones puramente ansiolíticas. 

De la misma forma, que los efectos terapéuticos son debidos a la acción de las moléculas específicas sobre sitios de unión específicos, los efectos no deseados o secundarios también. Es decir, se atribuyen a la misma acción.

Para finalizar, nos parce interesante señalar que, aparte de lo comentado hasta ahora, cabría tener en cuenta el espectro agonista-antagonista de cada benzodiacepina. Esto es la función que tienen al ocupar el receptor. 

En próximas entradas profundizaremos en fenómenos como la tolerancia, la dependencia y el Síndrome de Abstinencia que pueden causar, al igual que otras sustancias de tipo ilegal, las benzodiacepinas.

ENLACES:

1. Farmacología de las benzodiacepinas y de la transmisión Gabaérgica :

http://med.unne.edu.ar/catedras/farmacologia/temas_farma/volumen5/2_benzodiaz.pdf

BIBLIOGRAFÍA:

- Stahl, Stephen M.: "Psicofarmacología esencial.Bases neurocientíficas y aplicaciones clínicas ". Ed.: Ariel Neurociencia, 2ª edición. Año 2009.

Benzodiacepinas.Qué hace nuestro organismo con ellas.

Como siempre, para entender los efectos psicoactivos -positivos y negativos - de cualquier tipo de droga es necesario echar una mirada a qué es lo que hace el cuerpo con ella (farmacocinética) y cómo se comporta esta dentro del organismo (farmacodinámica); principalmente en el cerebro.

En la entrada de hoy, nos centraremos únicamente en lo concerniente a la farmacocinética para dar paso, en próximas entradas, a lo relacionado con la farmacodinámica. 

Respecto a la farmacocinética de las benzodiacepinas, son como punto de inicio sustancias que se absorben muy bien en el tubo digestivo cuando son consumidas por vía oral. Cabe señalar que esta vía es la más segura puesto que los efectos aparecen de forma paulatina a la vez que la biodisponibilidad de la sustancia no se ve mermada. De hecho, esta biodisponibilidad de la sustancia suele encontrarse entre el 80% - 100%. No obstante, cada benzodiacepina tiene un tiempo de absorción propio. Veamos un ejemplo de los diferentes tiempos de absorción por vía oral de algunas de las benzodiacepinas más comunes.

                             Estivil, E. et al.

Además, como para casi todas las sustancias psicoactivas, existen otras vías por las cuales se pueden administrar, si bien es cierto, que no todas las benzodiacepinas son compatibles con todas las vías. Las vías de admistración estudiadas son las siguientes:

- Sublingual: la absorción por esta vía es muy rápida, por eso suele ser la indicada para los ataques de pánico. No obstante, no todas las benzodiacepinas se absorben bien por esta vía. Las indicadas suelen ser el lorazepam, alprazolam y clonazepam. 

- Intramuscular: no suele ser una vía de elección ya que la absorción de la sustancia es lenta y errática, con riesgo de cristalización. Aun así, a veces se utiliza diazepan en urgencias por esta vía. Otras moléculas que son más aptas que el resto son el midazolam como hipnótico, y el lorazepam debido a su alta hidrosolubilidad.

- Endovenosa: es la vía con mayores riesgos debido a la posibilidad de sedación extrema (depresión del SNC). Aun así, en contextos hospitalarios puede llegar a utilizarse para bajar la agitación extrema. Las benzodiacepinas de elección son diazepan, lorazepan y midazolam. Esta última suele formar parte de los combos para inducir anestesia para operaciones.

- Mucosas: sucede como con la vía intramuscular; es errática. No obstante, existen supositorios de diazepan para crisis convulsivas en niños¹.

Cuando las benzodiacepinas son absorbidas, se unen a proteínas plasmáticas mediante las cuales se distribuyen por el organismo a través del torrente sanguíneo. En este punto, cabría tener en cuenta dos cuestiones. La primera es que las moléculas que están unidas a las proteínas plasmáticas son las que siguen circulando por el torrente sanguíneo, mientras que las moléculas libres son las activas. Esto es importante en relación a que si existen enfermedades que disminuyen la cantidad de proteínas que transportan benzodiacepinas (cirrosis, síndromes de malnutrición, inflamaciones nutricionales...) o bien interacciones con otros medicamentos que lo que hacen es desplazar la molécula de la benzodiacepina de su proteína, el resultado será que habrá más moléculas libres y por tanto mayores efectos farmacológicos, pudiendo esto derivar en problemas.

Por otro lado, estas sustancias son muy liposolubles razón por la cual atraviesan bien la Barrera Hemato-Encefálica. No obstante,también tienen una alta acumulación en los tejidos del organismo lo cuales se convierten en el reservorio de estas moléculas antes de pasar al SNC, proceso que hacen paulatinamente. Debido a esta acumulación, las personas obesas así como ancianos y mujeres deberían tener -al menos desde plano teórico - esta información más en cuenta. ¿Cuáles son las implicaciones clínicas de esta acumulación en los tejidos?:

Supongamos que en una situación de urgencia se utiliza un fármaco para lograr un efecto ansiolítico y sedante, por ejemplo para una crisis de angustia. Se elige una benzodiazepina que tiene una fase de distribución rápida y una fase de eliminación lenta (como el diazepám).  Con la primera dosis 

aparece, al principio, el efecto ansiolítico, pero con una corta duración por la rápida distribución en los tejidos.  En este momento la duración de la acción depende de la fase de distribución (alfa).  En cambio, si indicamos una droga con menor distribución en los tejidos (en este caso la fase alfa no va a hacer disminuir la droga tan velozmente), como el lorazepám, su efecto, con una sola dosis va a ser más prolongado. Si indicamos estos mismos fármacos en dosis repetidas hasta que se produzca su equilibrio plasmático, veremos que el lorazepám que tiene una vida media de eliminación (fase beta) más corta, va a tener menor duración de acción que el diazepám.  Este tiene, como dijimos, una fase de eliminación más prolongada, a lo que se agrega que tiene un metabolito activo que extiende muchas horas su efecto. Estamos en la fase de eliminación y el tiempo de acción, va a depender del 

metabolismo y de la excreción. Es decir, que el tiempo de acción de las benzodiazepinas no depende exclusivamente de su vida media sino también de su distribución y de la manera en que se administren² .

Una vez que la molécula ha sido absorbida y distribuida, permanece durante un cierto tiempo que varía de sustancia en sustancia. Ya en la tabla anterior, vimos representada la vida media de eliminación de algunas benzodiacepinas, que es representada mediante el símbolo "t ½". Es importante tener en cuenta este parámetro ya que va a determinar de sobremanera el comportamiento del fármaco, y con él sus posibles implicaciones terapéuticas.

Por ejemplo, una benzodiacepina de acción larga como el Diazepan, tiende a acumularse más en los tejidos y producirá sedación durante el día si se toma para conciliar el sueño debido a esta acción tan larga. A la vez, las probabilidades de producir síndrome de abstinencia son menores .  

Si tenemos en cuenta ahora una benzodiacepina de acción corta como Oxazepam, su acumulación en los tejidos será mucho menor que la del Diazepan a la vez que su sedación diurna si se toma por las noches será menor debido a su tiempo de eliminación. Sin embargo, el potencial para producir síndrome de abstinencia es mayor, debido a ello.

En resumen, cada molécula tiene un comportamiento determinado que los profesionales debemos tener en cuenta tanto a la hora de recetar (médicos) como a la hora de intervenir psicológicamente, buscando en este punto la sustancia que menos interfiera en el proceso terapéutico y la que más pudiese ayudar...que no curar. Aunque en este sentido, muchas veces no son necesarias cuando la persona se ha puesto en manos de un profesional del comportamiento

Una tabla con la vida media de eliminación de diferentes moléculas sería la siguiente:

La última fase a la que nos vamos a referir, referente a qué es lo que hace nuestro organismo con estas sustancias, es la metabolización y excreción. Todas las benzodiacepinas tienen que convertirse en hidrosolubles para poder ser excretadas mediante  la orina. Sin embargo, el proceso de metabolización no es igual para todas ya que algunas lo hacen en una única fase (lorazepam), mientras que otras lo van a hacer en más fases (por ejemplo, midazolam). 

Buena parte de la metabolización se realiza, como siempre, en el Hígado, lugar donde las moléculas son divididas en metabolitos para poder ser expulsadas. Algunos de estos metabolitos son incluso más duraderos que las propias moléculas originales. Por ejemplo, el flurazepam tiene una semivida de 2 a 3 horas, pero su metabolito principal tiene una vida media de más de 50 horas.

Finalmente, cuando el proceso de metabolización se ha completado los metabolitos son expulsados, como ya hemos dicho, al exterior a través de la orina.

Bibliografía y enlaces:

1. Gutiérrez, Luis G. et al.: Tratamiento de las convulsiones febriles. Avances en terapéuticas. 2006.
http://www.apcontinuada.com/contenidos/pdf/v4n3a188pdf001.pdf

2. Martínez G., H.: Benzodiacepinas. Hojas Clínicas de Salud Mental Nº 2.
http://www.psi.uba.ar/academica/carrerasdegrado/psicologia/informacion_adicional/electivas/psicofarmacologia/material/benzodiacepinas.pdf