Benzodiacepinas.Qué hace nuestro organismo con ellas.

Como siempre, para entender los efectos psicoactivos -positivos y negativos - de cualquier tipo de droga es necesario echar una mirada a qué es lo que hace el cuerpo con ella (farmacocinética) y cómo se comporta esta dentro del organismo (farmacodinámica); principalmente en el cerebro.

En la entrada de hoy, nos centraremos únicamente en lo concerniente a la farmacocinética para dar paso, en próximas entradas, a lo relacionado con la farmacodinámica. 

Respecto a la farmacocinética de las benzodiacepinas, son como punto de inicio sustancias que se absorben muy bien en el tubo digestivo cuando son consumidas por vía oral. Cabe señalar que esta vía es la más segura puesto que los efectos aparecen de forma paulatina a la vez que la biodisponibilidad de la sustancia no se ve mermada. De hecho, esta biodisponibilidad de la sustancia suele encontrarse entre el 80% - 100%. No obstante, cada benzodiacepina tiene un tiempo de absorción propio. Veamos un ejemplo de los diferentes tiempos de absorción por vía oral de algunas de las benzodiacepinas más comunes.

                             Estivil, E. et al.

Además, como para casi todas las sustancias psicoactivas, existen otras vías por las cuales se pueden administrar, si bien es cierto, que no todas las benzodiacepinas son compatibles con todas las vías. Las vías de admistración estudiadas son las siguientes:

- Sublingual: la absorción por esta vía es muy rápida, por eso suele ser la indicada para los ataques de pánico. No obstante, no todas las benzodiacepinas se absorben bien por esta vía. Las indicadas suelen ser el lorazepam, alprazolam y clonazepam. 

- Intramuscular: no suele ser una vía de elección ya que la absorción de la sustancia es lenta y errática, con riesgo de cristalización. Aun así, a veces se utiliza diazepan en urgencias por esta vía. Otras moléculas que son más aptas que el resto son el midazolam como hipnótico, y el lorazepam debido a su alta hidrosolubilidad.

- Endovenosa: es la vía con mayores riesgos debido a la posibilidad de sedación extrema (depresión del SNC). Aun así, en contextos hospitalarios puede llegar a utilizarse para bajar la agitación extrema. Las benzodiacepinas de elección son diazepan, lorazepan y midazolam. Esta última suele formar parte de los combos para inducir anestesia para operaciones.

- Mucosas: sucede como con la vía intramuscular; es errática. No obstante, existen supositorios de diazepan para crisis convulsivas en niños¹.

Cuando las benzodiacepinas son absorbidas, se unen a proteínas plasmáticas mediante las cuales se distribuyen por el organismo a través del torrente sanguíneo. En este punto, cabría tener en cuenta dos cuestiones. La primera es que las moléculas que están unidas a las proteínas plasmáticas son las que siguen circulando por el torrente sanguíneo, mientras que las moléculas libres son las activas. Esto es importante en relación a que si existen enfermedades que disminuyen la cantidad de proteínas que transportan benzodiacepinas (cirrosis, síndromes de malnutrición, inflamaciones nutricionales...) o bien interacciones con otros medicamentos que lo que hacen es desplazar la molécula de la benzodiacepina de su proteína, el resultado será que habrá más moléculas libres y por tanto mayores efectos farmacológicos, pudiendo esto derivar en problemas.

Por otro lado, estas sustancias son muy liposolubles razón por la cual atraviesan bien la Barrera Hemato-Encefálica. No obstante,también tienen una alta acumulación en los tejidos del organismo lo cuales se convierten en el reservorio de estas moléculas antes de pasar al SNC, proceso que hacen paulatinamente. Debido a esta acumulación, las personas obesas así como ancianos y mujeres deberían tener -al menos desde plano teórico - esta información más en cuenta. ¿Cuáles son las implicaciones clínicas de esta acumulación en los tejidos?:

Supongamos que en una situación de urgencia se utiliza un fármaco para lograr un efecto ansiolítico y sedante, por ejemplo para una crisis de angustia. Se elige una benzodiazepina que tiene una fase de distribución rápida y una fase de eliminación lenta (como el diazepám).  Con la primera dosis 

aparece, al principio, el efecto ansiolítico, pero con una corta duración por la rápida distribución en los tejidos.  En este momento la duración de la acción depende de la fase de distribución (alfa).  En cambio, si indicamos una droga con menor distribución en los tejidos (en este caso la fase alfa no va a hacer disminuir la droga tan velozmente), como el lorazepám, su efecto, con una sola dosis va a ser más prolongado. Si indicamos estos mismos fármacos en dosis repetidas hasta que se produzca su equilibrio plasmático, veremos que el lorazepám que tiene una vida media de eliminación (fase beta) más corta, va a tener menor duración de acción que el diazepám.  Este tiene, como dijimos, una fase de eliminación más prolongada, a lo que se agrega que tiene un metabolito activo que extiende muchas horas su efecto. Estamos en la fase de eliminación y el tiempo de acción, va a depender del 

metabolismo y de la excreción. Es decir, que el tiempo de acción de las benzodiazepinas no depende exclusivamente de su vida media sino también de su distribución y de la manera en que se administren² .

Una vez que la molécula ha sido absorbida y distribuida, permanece durante un cierto tiempo que varía de sustancia en sustancia. Ya en la tabla anterior, vimos representada la vida media de eliminación de algunas benzodiacepinas, que es representada mediante el símbolo "t ½". Es importante tener en cuenta este parámetro ya que va a determinar de sobremanera el comportamiento del fármaco, y con él sus posibles implicaciones terapéuticas.

Por ejemplo, una benzodiacepina de acción larga como el Diazepan, tiende a acumularse más en los tejidos y producirá sedación durante el día si se toma para conciliar el sueño debido a esta acción tan larga. A la vez, las probabilidades de producir síndrome de abstinencia son menores .  

Si tenemos en cuenta ahora una benzodiacepina de acción corta como Oxazepam, su acumulación en los tejidos será mucho menor que la del Diazepan a la vez que su sedación diurna si se toma por las noches será menor debido a su tiempo de eliminación. Sin embargo, el potencial para producir síndrome de abstinencia es mayor, debido a ello.

En resumen, cada molécula tiene un comportamiento determinado que los profesionales debemos tener en cuenta tanto a la hora de recetar (médicos) como a la hora de intervenir psicológicamente, buscando en este punto la sustancia que menos interfiera en el proceso terapéutico y la que más pudiese ayudar...que no curar. Aunque en este sentido, muchas veces no son necesarias cuando la persona se ha puesto en manos de un profesional del comportamiento

Una tabla con la vida media de eliminación de diferentes moléculas sería la siguiente:

La última fase a la que nos vamos a referir, referente a qué es lo que hace nuestro organismo con estas sustancias, es la metabolización y excreción. Todas las benzodiacepinas tienen que convertirse en hidrosolubles para poder ser excretadas mediante  la orina. Sin embargo, el proceso de metabolización no es igual para todas ya que algunas lo hacen en una única fase (lorazepam), mientras que otras lo van a hacer en más fases (por ejemplo, midazolam). 

Buena parte de la metabolización se realiza, como siempre, en el Hígado, lugar donde las moléculas son divididas en metabolitos para poder ser expulsadas. Algunos de estos metabolitos son incluso más duraderos que las propias moléculas originales. Por ejemplo, el flurazepam tiene una semivida de 2 a 3 horas, pero su metabolito principal tiene una vida media de más de 50 horas.

Finalmente, cuando el proceso de metabolización se ha completado los metabolitos son expulsados, como ya hemos dicho, al exterior a través de la orina.

Bibliografía y enlaces:

1. Gutiérrez, Luis G. et al.: Tratamiento de las convulsiones febriles. Avances en terapéuticas. 2006.
http://www.apcontinuada.com/contenidos/pdf/v4n3a188pdf001.pdf

2. Martínez G., H.: Benzodiacepinas. Hojas Clínicas de Salud Mental Nº 2.
http://www.psi.uba.ar/academica/carrerasdegrado/psicologia/informacion_adicional/electivas/psicofarmacologia/material/benzodiacepinas.pdf