Inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina

Como el lector recordará, en su día ya hablamos de un grupo de fármacos que inhibían la recaptación de noradrenalina (NA) de forma más preferente que la recaptación de serotonina: son los llamados Antidepresivos tricíclicos.

Entonces, ¿qué sentido tiene desarrollar nuevos fármacos con un mecanismo de acción consistente de nuevo en la inhibición de la recaptación de noradrenalina? Sencillo: como se recordará, los ATC no solo inhibían la recaptación de NA y serotonina (5-HT) como acción principal, sino que además tenían varias acciones sobre receptores adrenérgicos, colinérgicos y muscarínicos. Algo que se traducía en un abanico de efectos secundarios bastante desagradables para el paciente.

Pues bien, estos nuevos fármacos - cuyo prototipo es la reboxetina - suponen una mejora en este sentido, pues su mecanismo de acción consiste principalmente en la inhibición selectiva de la recaptación de NA.

Las potenciales indicaciones terapéuticas que giran en torno a este fármaco, van desde el síndrome de fatiga crónica hasta problemas relacionados con la lentitud cognitiva, pasando por supuesto por los episodios depresivos agudos.

De la misma forma que sucede con los ISRS, tanto los efectos terapéuticos los IRNA así como sus efectos secundarios estarían mediados por su acción en las diferentes vías cerebrales de la noradrenalina.

Echemos un ojo a estas vías:

Algunas evidencias apuntan a que las acciones antidepresivas de estos fármacos se deben a su acción (recordemos, inhibiendo la recaptación de NA) sobre la vía noradrenérgica que va desde el locus coeruleus a la corteza frontal. Además, afinando un poco más el estado de las cosas, parece ser que el receptor noradrenérgico más implicado en estos efectos antidepresivos sería el receptor postsináptico beta 1. 

De la misma forma, los efectos secundarios están mediados por varios tipos de receptores noradrenérgicos pre y postsinápticos. Y tal y como sucedía con los ISRS, estos efectos secundarios son más probables al inicio del tratamiento tras la administración aguda del fármaco. Cuando los receptores que median en ellos, se regulan a la baja* estos efectos desagradables tienden a desaparecer:

- La activación de los subreceptores postsinápticos beta 1, en el cerebro y en el SNA simpático, pueden provocar temblor y activación motora.

- La activación de los receptores noradrenérgicos en el sistema límbico, puede causar agitación.

- La estimulación de los receptores noradrenérgicos en los centros cardiovasculares del tronco cerebral y de la médula espinal, puede provocar cambios en la presión arterial.

Estos son solo un ejemplo. Y al igual que comentábamos en la entrada anterior, el objetivo no es resaltar los efectos secundarios, sino explicar por qué receptores estarían mediados.

Y tal y como hicimos al hablar de los ISRS, sería conveniente volver a recordar que todo esto ocurre como resultado de una acción del fármaco global y no en unas vías deseables.

Antes de acabar con la entada, nos gustaría lanzar una pregunta al aire: ¿Qué subyace a la administración bien de un antidepresivo tipo ISRS, bien a la administración de un IRNA? Consultando fuentes especializadas encuentro el siguiente comentario con el que se puede responder - siempre a medias- la pregunta, y con el que cierro la presente entrada: 

"Aunque la norepinefrina y la serotonina tienen funciones coincidentes en la regulación del estado de ánimo, el hipotético síndrome de deficiencia noradrenérgica no es idéntico al hipotético síndrome de deficiencia serotoninérgica. Por otra parte, no todos los pacientes con depresión responden a un ISRS ni todos responden a un IRN selectivo (...) . Además, muchos pacientes que responden a los bloqueadores de la recaptación de serotonina no experimentan una remisión completa, y parece que su estado de ánimo haya mejorado pero que presenten un permanente síndrome de deficiencia noradrenérgica, lo que a veces se denomina respuesta apática a los ISRS". (Stahl, 2009).


Hasta la próxima entrada.

* Regulación a la baja: es una posible respuesta de la neurona tras la administración repetida de una sustancia psicoactiva. En este caso, lo que hace es disminuir el número de determinados receptores. Por tanto, a menos receptores menores efectos 

Bibliografía:

- Reboxetina:
www.eutimia.com/psicofarmacos/antidepresivos/reboxetina.htm

- Síndrome de fatiga crónica: www.fibromialgia.nom.es/Sindrome_de_fatiga_cronica_Joaquim_Fernandez_Sola.html

- Stahl, S.M: "Psicofarmacología esencial: bases neurocientíficas y aplicaciones clínicas". Ariel Neurociencia. 2ª ed. 2009.

Acabando con los ISRS.Comenzando con nuevos compuestos.

Como bien aventura el título de la entrada, el objetivo que nos hemos marcado para con esta nueva es, por un lado, cerrar el tema de los ISRS -y otros antidepresivos- intentando resaltar algunos de los puntos que consideramos más relevantes, y por otro, introducir los nuevos compuestos a los que vamos a dedicar un poco de nuestro tiempo no sin olvidar -intentamos concienzudamente no hacerlo - que estamos haciendo una serie de artículos psicofarmacológicos dedicados a gente con conocimientos muy básicos.

Dicho lo dicho, si algo nos gustaría resaltar de todo lo expuesto hasta ahora sería lo siguiente.

1. Como siempre, nos hemos dejado buena parte de la información referente al tema sin publicar. Por ello, nunca está de más ampliar esta información si así el lector lo quisiera.

Información relevante a la que nos referimos tiene que ver, por ejemplo, con la relativa a la inhibición de enzimas hepáticas como consecuencia de la ingesta de antidepresivos ISRS. Estas enzimas son las que metabolizan muchos de estos fármacos, pero a la vez, también muchas de ellas son inhibidas o paralizadas por estos mismos fármacos. Detalle que hay que tener en cuenta de cara a una correcta medicalización. No obstante, esto correspondería conocerlo al profesional de turno. Y si el lector quisiera profundizar sobre ello, que empiece a leer acerca de la familia de la enzima CYP-450.

2. De las entradas anteriores debemos también extraer la importancia que tienen los receptores neuronales en los efectos de los distintos compuestos. Nos referimos tanto a los efectos terapéuticos, como a los efectos indeseados. En este sentido, siempre se ha hablado de fármacos selectivos al hablar de los ISRS. No obstante, aun no se ha conseguido desarrollar un fármaco que actúe selectivamente sobre una serie de receptores concretos evitando otros -los que causarían los efectos desagradables- . En cualquier caso, están habiendo aproximaciones interesantes a las que nos referiremos en un futuro no muy lejano.

3. En relación con esto último, cuando se desarrollaron los primeros ISRS se pensó que eran tremendamente selectivos. Es decir, que jugaban solo con la serotonina. Tiempo después, y como hemos comentado en su momento, se vio que esto no es así. La mayoría de los ISRS además de con la serotonina juegan con otros receptores: noradrenérgicos, dopaminérgicos, colinérgicos....

Hechas las señalizaciones oportunas, ¿a qué nos vamos a enfrentar ahora? Para bien o para mal, de momento el lector no se va a librar de los antidepresivos. El desarrollo de estos fármacos en los últimos años ha sido tan espectacular que aun nos queda hablar, aunque sea de refilón, de nuevos compuestos y nuevos mecanismos de acción.

De esta manera, hemos hablado de los tres grupos de antidepresivos más clásicos: los IMAO, los ATC y los ISRS. ¿Qué nos queda?

1. Inhibidores selectivos de la recaptación de NA: reboxetina es el prototipo.

2. Inhibidores de la recaptación de NA y DA: como bupropión.

3. Inhibidores no selectivos de la recaptación de 5-HT y NA (duales):  como venlafaxina y duloxetina. 

4. Antagonistas de receptores postsinápticos: trazodona y nefazodona (5-HT2a).

5. Antagonistas receptores presinápticos: mirtazapina y mianserina (alfa-2)

Como siempre, intentaremos aportar información lo más sencilla posible. No obstante, pensamos que si la serie se ha seguido hasta aquí, lo que viene en adelante será bastante fácil de comprender.

Por tanto, seguimos avanzando.

Desentrañando al ISRS

En la entrada anterior, comentábamos a modo de introducción qué es un fármaco ISRS, cuáles son sus mecanismos de acción así como cuáles eran los antidepresivos ISRS comercializados hasta el momento.

En la presente, nos gustaría rizar un poco más el rizo moviéndonos en torno tanto a los efectos terapéuticos de estos compuestos como a sus efectos no deseados, que como en muchas otras sustancias psicoactivas, en estas también están presentes.

A estas alturas de la serie, el lector debería tener meridianamente claro que los efectos de las sustancias y fármacos psicoactivos se deben a la acción de estos sobre un abanico de elementos: desde su acción sobre los propios neurotransmisores hasta por su acción sobre los receptores, enzimas etc. Y ya adelantamos desde aquí que en esta entrada van a tener una importancia notable los receptores sobre los que actúan este tipo de fármacos.

Comenzamos:

A priori, podemos tener la creencia de que lo más terapéutico, los mejores efectos subjetivos que se pueden obtener con el uso de estos fármacos, se deben a que cuanto más serotonina haya disponible en cuanto más lugares,  mejor. Error. Es mejor ir olvidándonos de esta suposición.

De forma general y a partir de este momento, tendremos que tener presente que los efectos terapéuticos se deben a la acción de la serotonina en algunas vías de la misma forma que los efectos indeseados se deben a la acción de la serotonina en otras vías.

El problema es que cuando se toma un ISRS su acción se despliega por todo el cerebro y no sólo en las vías deseables, mediadoras únicamente de los efectos terapéuticos. De hecho, este es el sueño de cualquier psicofarmacólogo: conseguir tal grado de especificidad que puedan activarse los receptores adecuados en las vías adecuadas para obtener efectos deseados y específicos.

Pero vayamos por partes.

Las indicaciones terapéuticas de los ISRS se relacionan con diferentes problemáticas: depresión, trastorno de pánico, ansiedad, Trastorno Obsesivo-Compulsivo, Bulimia nerviosa ó fobia social. Lo cierto es que hay un fármaco ISRS de elección para cada problema en particular. 

Antes de continuar, el lector ha de saber que algunos de los efectos secundarios más frecuentes de los ISRS abarcan desde dolores de cabeza hasta problemas de tipo sexual, como bajada del deseo o problemas de eyaculación. Por ejemplo, obsérvense los efectos secundarios asociados a la Paroxetina .

Lejos de pretender crear demasiada alarma lo único que pretendemos es describir algunos de los efectos secundarios que experimentan algunas personas y que suelen aparecer, sobretodo, al inicio del tratamiento como resultado de las adaptaciones que realizan nuestras neuronas.

Dicho lo dicho, repetimos: los efectos terapéuticos de estos fármacos se deben a su acción en zonas deseables, mientras que los efectos desagradables son producidos por la activación de ciertos receptores serotoninérgicos en zonas no deseables y que son inevitables puesto que el aumento de serotonina se produce en todas y cada una de las vías serotoninérgicas.

Antes de continuar, observemos la fotografía. En en ella se muestran las distintas rutas o vías serotoninérgicas que, como aparece en la imagen, abarcan desde el troncoencéfalo hasta distintas partes corticales (Lóbulo Frontal, Parietal, Occipital...) y subcorticales, como el Hipotálamo.

Los datos apuntan a que los efectos terapéuticos se deben a la acción del ISRS sobre la vía serotoninérgica que va desde los Núcleos del Rafe - en el troncoencéfalo - a la corteza frontal (ver imagen). De la misma forma, pudiera ser que los efectos de estos fármacos en cuanto a sus beneficios sobre distintos problemas relacionados con la conducta alimentaria (bulimia, voracidad...), tuvieran que ver con su acción sobre la vía que va desde los Núcleos del Rafe hasta el Hipotálamo - centro del apetito - .

Respecto a los efectos secundarios, tenemos que echar una mirada no sólo a las vías serotoninérgicas sino a los distintos tipos de receptores con los que cuenta la serotonina. A modo de resumen, comentar que la serotonina tiene 7 receptores: 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 Y 5-HT7. Algunos de estos tienen otros subreceptores, pero no vamos a entrar aquí. Para más información pincha aquí.

Para el caso que nos ocupa, debemos prestar especial atención a los receptores 5-HT3, 5-HT4 y a los subreceptores 5-HT2c Y 5-HT2a . Vamos allá:

1. La estimulación de los subreceptores 2a y 2c en las proyecciones que van desde los Núcleos del Rafe hasta el S.Límbico (justo en la parte central del cerebro), sería la responsable de efectos tales como la agitación o la ansiedad que algunos pacientes sienten al iniciar el tratamiento con estos fármacos.

2. La estimulación de los subreceptores 2a en los Ganglios Basales puede producir cambios en el movimiento debido a que el agonismo de estos receptores produce la inhibición dopaminérgica en esa zona; neurotransmisor íntimamente ligado al movimiento en esta región.

3. La estimulación de los subreceptores 2a en el troncoencéfalo pudiera producir ciertos espasmos musculares - mioclononos - así como despertares nocturnos.

4. La estimulación de los subreceptores 2a en la médula espinal sería la responsable tanto de la inhibición del orgasmo, la eyaculación y la bajada de la líbido que experimentan algunos pacientes.

5. La estimulación de los receptores 5-HT3 tanto en el troncoencéfalo como en el Hipotálamo, puede inducir náuseas o vómitos, así como diarrea o molestias gastrointestinales junto con la estimulación de los receptores 5-HT4.

Todo esto, son potenciales efectos secundarios de los ISRS, lo cual quiere decir que ni aparecen todos, ni aparecen siempre, ni todas las personas que comienzan tratamiento con estos fármacos los experimentan. Queremos hacer especial hincapié en esto porque el objetivo de la entrada era describir los posibles efectos secundarios así como explicarlos. Lejos de nuestro estilo están aquéllas estrategias que tratan de elevar el valor y la presencia de estos efectos desagradables como medida disuasoria.

Esperamos haberlo conseguido.

Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina (ISRS)

En la entrada de hoy, nos vamos a referir a unos fármacos que revolucionaron el tratamiento farmacológico de la depresión: los Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina o ISRS.

Los porqués de esta revolución -en la década de los 80 -  poco tienen que ver con su efectividad terapéutica en comparación con otros antidepresivos ya existentes como los antidepresivos tricíclicos o los IMAOs. Más bien, estos antidepresivos no demostraban ser más eficaces que sus antecesores.

No obstante, con la aparición de estos compuestos los efectos secundarios de los antidepresivos desarrollados hasta el momento se reducían considerablemente además de que la probabilidad de sufrir sobredosis al consumirlos era muy baja.

Por tanto, al haber menos efectos desagradables la adhesión de los pacientes al tratamiento farmacológico aumentaba, y por otro lado, la baja probabilidad de sobredosificar permitía al clínico un mejor manejo y ajuste de las dosis de estos compuestos.

Si los ATC , además de inhibir la recaptación de la NA y la 5HT, tenían propiedades colinérgicas, histamínicas y adrenérgicas, con el desarrollo de los ISRS se obtienen una serie de fármacos cuya característica principal es que son mucho más selectivos, con el resultado ya comentado de reducir los efectos secundarios percibidos como desagradables por parte de los pacientes.

Existen cinco compuestos que forman parte de este grupo de fármacos, a saber: fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina y citalopram.

Cada uno de estos compuestos pertenece a una familia distinta. Es más, cada uno de estos compuestos tiene un perfil farmacodinámico y farmacocinético diferente ( ver farmacodinámica y farmacocinética). Por tanto, hablando pronto y mal, unos tendrán mejores efectos para unas cosas y otros para otras. Pero no nos adelantemos.

Lo que tienen en común este grupo de fármacos, y por ello son importantes, es su potente y selectiva inhibición sobre la recaptación de serotonina.

Recordemos qué es la inhibición de la recaptacion  apoyándonos en la siguiente fotografía:

Imagen tomada de Google.

Fijémonos solo en la neurona serotoninérgica. La 5HT morada es la serotonina; las sombras grises de la neurona postsináptica son los receptores; los puntos negros es un ISRS típico; y la cruz es el transportador o recaptador, cuya función es reabsorber la serotonina de nuevo al interior de la neurona presináptica. ¿Recuerda el lector?

Por tanto, si se inhibe su función habrá más serotonina en el espacio interneural. Y es esto lo que hace un inhibidor (sea selectivo o no): colocarse en el transportador impidiendo que el neurotransmisor sea reabsorbido.


Como decíamos, la acción principal de los ISRS es su potente y selectiva inhibición de la recaptación de serotonina. No obstante, la mayoría tienen leves acciones sobre algunos otros receptores y enzimas. Por ejemplo:

- Fluoxetina: además de la inhibición de la recaptación de serotonina, también tiene acción agonista sobre los receptores serotoninérgicos 5ht2c, inhibe la recaptación de NA (aunque muy levemente) y las enzimas CYP-2D6 y 3A4.

- Sertralina: además de la inhibición de serotonina, también inhibe la recaptación de DA (aunque muy levemente) y las acciones sigma.

- Paroxetina: además de la inhibición de la recaptación de serotonina, también es agonista de los receptores muscarínicos (de la acetilcolina), inhibe levemente la recaptación de NA, y bloquea los receptores 2D6 y 3A4 de la serotonina.

- Fluvoxamina: además de la inhibición de la recaptación de serotonina, tiene acciones sobre los receptores sigma, y sobre la ihibición serotoninérgica 1A2 y 3A4.

- Citalopram: es el más selectivo para la recaptación de serotonina.


Todos estos perfiles conllevan diferentes efectos terapéuticos, diferentes efectos secundarios, y diferentes usos potenciales.

Como los ISRS siguen siendo los fármacos de elección preferente en la clínica, profundizaremos algo más sobre ellos en una o dos entradas más.

Hasta entonces.