Farmacología de ansiedad.Introducción

Los fármacos destinados a rebajar la ansiedad o favorecer el sueño son, junto a los antidepresivos, los psicofármacos más recetados dentro del Sistema Nacional de Salud español.

En el periodo de tiempo que va desde 1995 a 2002, se produjo un incremento del 56% en cuanto al consumo de este tipo de psicofármacos (García del Pozo et al., 2004) situándose en un 14,2% el número de españoles que en un año habían consumido estas sustancias. Estas cifras nos sitúan como uno de los países de mayor consumo de la UE y superando a EEUU.

Sería interesante plantearse los porqués de este aumento del consumo de psicofármacos relacionados, si bien es cierto que esto nos llevaría una entrada entera. El aumento del malestar en la población occidental, así como que sea el médico de cabecera quien recete la inmensa mayoría de estos fármacos suponen, en nuestra opinión, un factor clave para entender este aumento. Además, cabrían considerarse otros factores más de tipo cultural como lo son el hecho de que en occidente cada vez se tolera menos el sufrimiento que, queramos o no, va arraigado a la vida. Vivir consiste en sentir emociones positivas, pero también negativas; vivir momentos de plenitud, y momentos tristes, de agobio, de miedo. Esto es vivir.

Sin embargo, ante el mínimo sufrimiento buscamos salidas rápidas. Evitamos entrar en contacto con ese malestar que, en muchos casos, no es sino una señal que nos está indicando que hay que iniciar cambios en nuestra vida. Y sin embargo, optamos por taponar y escapar. 

Así pues, todos estos factores pudieran ser -repetimos, en nuestra opinión - factores que explicasen parte de este aumento del consumo de psicofármacos.

Desde el lenguaje ordinario, denominamos a las sustancias a las que nos vamos a referir de aquí en adelante, como ansiolíticos que etimológicamente quiere decir "aniquiladores de la ansiedad". Sin embargo, al igual que en el caso de los antidepresivos el nombre sólo tiene relación con una parte de sus efectos, dejándose de lado otros como los efectos sedantes o miorelajantes. Además, las moléculas no entienden de nombres, y una sustancia que a priori se utilizaba como antidepresivo puede tener efectos sobre la ansiedad. Por tanto, siempre será más adecuado utilizar el nombre del grupo de sustancias al que pertenecen. Por ejemplo, benzodiacepinas...si bien hay otros grupos de fármacos que se utilizan o se han utilizado en el tratamiento farmacológico de los problemas de ansiedad.

En la década de los 70 del siglo pasado, por ejemplo, se utilizaban antidepresivos tricíclicos e IMAOs para el tratamiento farmacológico del llamado trastorno de pánico y en el Trastorno Obsesivo-Compulsivo (TOC), que no son otra cosa que tipos de alteraciones relacionadas con la ansiedad. De la misma forma, en la década de los 90 los antidepresivos tipo ISRS pasaron ser el tratamiento de elección en el mismo TOC o en el trastorno de pánico, hasta llegar a día de hoy que son utilizados en otros subtipos como la denominada fobia social. Otro ejemplo es la Venlafaxina, utilizada tanto para los trastornos del ánimo como para la ansiedad (Stahl, 2009).

Las benzodiacepinas, por su parte, se sintetizaron por primera vez en los años 50 gracias a Leo Sternbach,  un químico que trabajaba en los laboratorios Roche. En 1955 sintetiza la primera benzodiacepina: el clordiacepóxido, que empezaría a comercializarse con el nombre de Librium. Ocho años después, en 1963, aparece una de las benzodiacepinas más famosas del mundo: el Diazepan, conocido con el nombre de Valium.

Posteriormente, la creación de nuevas benzodiacepinas y otros hipnóticos no benzodiacepínicos ha experimentado un crecimiento y desarrollo extraordinario.

Fue en la nombrada década de los 90 cuando las benzodiacepinas se comenzaron a convertir en el tratamiento de primera línea para la mayoría de los trastornos de ansiedad, si bien ya se conocían sus propiedades desde los años 60, año en que empezaron a introducirse en el mercado. 

Al hacerlo, revolucionaron el tratamiento farmacológico de la ansiedad ya que eran compuestos que resultaban menos sedantes que sus predecesores los barbitúricos, además de tener otras propiedades por las que aun hoy son muy valoradas: anticonvulsionantes, miorelajantes y sedantes-hipnóticas. Además, actúan de forma más rápida que los antidepresivos, de manera que se uso se prioriza frente a ellos....a no ser que el problema a tratar sean problemas de duración mayor como el llamado Trastorno de Ansiedad Generalizada, en los que sí se considera el tratamiento farmacológico con antidepresivos.

En próximas entradas, nos meteremos de lleno en el mundo de estas sustancias si bien, como ya se ha comentado, nos gustaría resaltar que existen otros compuestos con propiedades ansiolíticas y que no pertenecen a este grupo de fármacos, de la misma forma que la acción ansiolítica de las benzodiacepinas no es su única acción.

En el mercado mundial hay comercializadas unas 39 benzodiacepinas diferentes cuyos usos van destinados tanto al tratamiento farmacológico de la ansiedad y el insomnio como a usos en cirujías. Algunos de estos compuestos pueden contemplarse en la siguiente tabla:

En próximas entradas profundizaremos en la farmacología de estos compuestos de la manera más sencilla posible, así como prestaremos atención a sus distintos mecanismos de acción a través del receptor GABA.

Enlaces:

- "Utilización de ansiolíticos e hipnóticos en España":
 http://scielo.isciii.es/scielo.php?pid=S1135-57272004000300007&script=sci_arttext

- "Problemas de Memoria en la vida cotidiana en pacientes en tratamiento con benzodiacepinas": http://www.psiquiatria.com/congreso_old/mesas/mesa58/conferencias/58_ci_a.htm


Bibliografía:

- Stahl, Stephen M. : "Psicofarmacología esencial. Bases neurocientíficas y aplicaciones clínicas". Ed. Ariel Neurociencia, 2º edición. Año 2009.

Miedo, activación y ansiedad.

Antes de meternos de lleno en el mundo de ese grupo de fármacos llamados ansiolíticos, creemos necesario dedicar una entrada a la emoción sobre la que gira su uso: el miedo. Una emoción que, en conjunto con otra serie de respuestas fisiológicas (taquicardia, sudor de manos...), cognitivas (preocupación, alta vigilancia) y conductuales (evitación de determinados objetos y situaciones) hemos denominado ansiedad.

Lejos de querer presentar la ansiedad como una enfermedad del cerebro -tal y como nos viene caracterizando- o como un síntoma de una supuesta actividad del inconsciente, queremos apostar por las explicaciones puramente psicológicas, es decir, explicaciones de las ansiedad como resultado de las interacciones de un organismo con sus circunstancias, y atendiendo siempre a las distintas funciones que tienen tanto estas circunstancias o contextos como el propio comportamiento de este organismo.

El mismo Darwin ya consideró que la principal función del miedo es preservar la vida de los seres vivos . Y no hay duda de esto: cuando un estímulo peligroso se cruza en nuestro camino, el cuerpo humano pone en marcha toda una serie de reacciones que nos facilitan la lucha o la huida, que son dos de las respuestas comportamentales más habituales dentro del reino animal.

La ansiedad por su parte es muy parecida al miedo en cuanto a características. De hecho, la forman un conjunto de respuestas fisiológicas, cognitivas y conductuales que pueden ser tan adaptativas o útiles como el propio miedo. Esto es, si la ansiedad que siento al ver un coche acercándose a gran velocidad hacia mi, me facilita retirarme a tiempo...es, sin duda, una emoción muy útil.

Existen algunas situaciones y elementos ante los que los seres humanos solemos evocar con mayor facilidad (con mayores probabilidades) emociones de ansiedad y miedo, por ejemplo: separación de figuras importantes de apego en momentos evolutivos críticos; ciertos animales que han sido especialmente peligrosos para nuestra especie, como serpientes o ratas; la oscuridad y tormentas; sangre o heridas.... . Todas estas situaciones u objetos tienen una función clara: señalan peligro o imposibilidad de control.

Al interaccionar con estas situaciones, el organismo responde preparando al cuerpo para las acciones oportunas, que a grandes rasgos y como ya comentábamos consisten en luchar, huir o paralizarse. No obstante, algunos primates -entre los que nos encontramos los Sapiens - también hemos aprendido a realizar otras acciones tales como poner en marcha conductas de sumisión o buscar otros congéneres del grupo. Todas ellas conductas encaminadas a reducir el peligro o minimizar los daños. Esta es su función.

Sin embargo, los problemas vienen cuando la ansiedad se asocia a elementos, situaciones u objetos que a priori no son peligrosos, o bien, cuando aparece y se mantiene en el tiempo por determinados hábitos de la persona (dormir poco, trabajar mucho, tener una alta activación diaria...), por determinadas características de los contextos en los que se desenvuelve (alta exigencia, probabilidades altas de que aparezca un determinado peligro...), por características personales que dificultan la adaptación a determinados ambientes, etc.

                                                      Imagen obtenida de Google

Debido a que estos estímulos o situaciones también han adquirido una función de peligro o incapacidad de control  - seguramente por asociación -, nuestro organismo responderá de forma similar a la anterior (tasa cardíaca elevada, preocupación...) preparándonos para actuar de una forma determinada: con agresividad, evitando situaciones, quedándonos paralizados...etc.

Cuando se interacciona con un contexto que facilita respuestas frecuentes o altas de activación o miedo, es muy probable que la persona termine desarrollando un cuadro de ansiedad, que no es algo diferente a un estado de activación o miedo permanente o semi-permanente. De esta forma, nos encontramos con personas constantemente preocupadas y/o constantemente activadas y/o que evitan constantemente enfrentarse a situaciones que les dan miedo aunque las consecuencias de ello sean peores que el enfrentarse....

Aun así, hablar de ansiedad en genérico es no decir nada. Primeramente porque cada caso es único y tiene sus particularidades, su historia, su asociación a elementos o situaciones determinados, etc. Por otro lado, el nombre genérico de ansiedad engloba una serie de trastornos muy diferentes en cuanto a morfologías aunque bastante parecidos en cuanto a función. En términos de DSM-IV, algunos de ellos serían: fobias simples, agorafobia con o sin pánico, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno por estrés post-traumático. Todos ellos relacionados con  funciones de búsqueda de protección, seguridad o control .

De aquí en adelante nos vamos a centrar en los fármacos ansiolíticos, pero no como elementos para el tratamiento o curación de la ansiedad, sino como coadyudantes en terapia, o como una forma puntual de bajar la activación, algo que está muy lejos de las palabras curar, aprender o desarrollar nuevas estrategias de afrontamiento.

ENLACES:

- Charles Dawin: "La expresión de las emociones: sorpresa, asombro, miedo y horror": http://estafeta-gabrielpulecio.blogspot.com/2011/05/charles-darwin-la-expresion-de-las.html

Antidepresivos duales II: antagonismo del receptor alfa-2

Para comprender el mecanismo de acción de esta serie de fármacos, debemos prestar atención antes a las relaciones que mantienen entre sí la serotonina y la noradrenalina. Y es que, de forma general, todos los neurotransmisores se relacionan entre sí potenciando o frenando la liberación de unos y otros.

Para el caso que nos interesa, partimos de lo siguiente: muchas neuronas serotoninérgicas poseen en sus terminales axónicos receptores alfa-2, que como el lector recordará, son receptores propios de la NA. ¿Qué función tienen estos receptores? Muy simple, inhibir la liberación de serotonina. Es decir, ya no es sólo la propia neurona serotoninérgica la que puede inhibir su propia liberación de serotonina a través de un autoreceptor, sino que otro neurotransmisor diferente - la NA - también puede hacerlo a través de un heteroreceptor llamado alfa-2. Pero aun hay más. Este mismo receptor está implicado en la liberación de NA, de manera que cuando ésta se acopla en el, la neurona noradrenérgica inhibe su propia liberación.

De manera que el receptor alfa-2 está implicado en dos acciones: inhibir la liberación de NA e inhibir la liberación de serotonina.

En el caso del grupo de compuestos del que vamos a hablar, cuya denominación es la de Antidepresivo noradrenérgico y serotoninérgico específico (NaSSA en inglés), su mecanismo de acción se basa precisamente en lo anterior. Si el agonismo del receptor alfa-2 inhibe la liberación de 5-HT, tiene sentido (al menos teórico) utilizar un antagonista que desinhiba la actividad de las neuronas serotoninérgicas y noradrenérgicas.

Además, existe otro mecanismo por el cual puede producirse el incremento de serotonina. Observando de nuevo las vías serotoninérgicas, comentaremos que -aunque no se percibe en la foto - entre los núcleos del rafe (fábrica natural de serotonina) y el locus coeruleus (la fábrica natural de NA) existen conexiones.

Ricemos el rizo un poco más: 

Cuando un antagonista alfa 2 desbloquea la inhibición tanto de la liberación de 5-HT como de NA, en esta zona de los núcleos del rafe-locus coeruleus, este aumento de NA produce, a su vez, una liberación extra de serotonina gracias a la mediación de los receptores noradrenérgicos alfa 1. Por tanto, vuelve a haber dos mecanismos: un desbloqueo de la inhibición de la liberación de estos neurotransmisores más una liberación extra de los mismos. Para entenderlo, es como si en el primer caso se cortaran los frenos de la neurona (ya no puede frenar) y en el segundo se pisara su acelerador (Stahl, 2009).

Dicho esto, cabe señalar que aun no se ha comercializado ningún antagonista alfa-2. No obstante, sí existe en el mercado una sustancia con propiedades antagonistas alfa-2 además de otras: la mirtazapina.

Además del antagonismo del receptor alfa-2, la mirtazapina tiene otras propiedades, a saber: es antagonista de los receptores serotoninérgicos 5-HT3, 5-HT2A y 5-HT2C, además, de ser antagonista de los receptores histamínicos H1.

Este abanico de acciones explicaría el perfil de este fármaco:

- El antagonismo de los receptores alfa-2 produciría un aumento tanto de NA como de 5HT en diferentes vías, y en diferentes conexiones de la neurona (pre y postsináptica).

- El antagonismo de los receptores 5HT2A podrían contribuir a las acciones antidepresivas del fármaco.

- El antagonismo de los receptores 5HT2C y H1 podría explicar sus propiedades como ansiolítico y sedante.

- El antagonismo de los receptores 5HT2A, 5-HT3 y 5HT2C explicaría la ausencia de efectos secundarios tales como activación/ansiedad, náuseas y disfunciones sexuales. Sin embargo, el bloqueo de los receptores 5HT2A y H1 también explicaría la aparición de otros efectos secundarios tales como sedación, así como el bloqueo de los receptores 5HT2C y H1 explicaría la ganancia de peso.

Bibliografía: 

- Stahl, Stephen M.: "Psicofarmacología esencial.Bases neurocientíficas y aplicaciones clínicas ". Ed.: Ariel Neurociencia, 2ª edición. Año 2009.

Enlaces:

Mirtazapina: http://www.vademecum.es/principios-activos-mirtazapina-n06ax11

Mirtazapina: http://www.hipocampo.org/mirtazapina.asp