Antidepresivos duales II: antagonismo del receptor alfa-2

Para comprender el mecanismo de acción de esta serie de fármacos, debemos prestar atención antes a las relaciones que mantienen entre sí la serotonina y la noradrenalina. Y es que, de forma general, todos los neurotransmisores se relacionan entre sí potenciando o frenando la liberación de unos y otros.

Para el caso que nos interesa, partimos de lo siguiente: muchas neuronas serotoninérgicas poseen en sus terminales axónicos receptores alfa-2, que como el lector recordará, son receptores propios de la NA. ¿Qué función tienen estos receptores? Muy simple, inhibir la liberación de serotonina. Es decir, ya no es sólo la propia neurona serotoninérgica la que puede inhibir su propia liberación de serotonina a través de un autoreceptor, sino que otro neurotransmisor diferente - la NA - también puede hacerlo a través de un heteroreceptor llamado alfa-2. Pero aun hay más. Este mismo receptor está implicado en la liberación de NA, de manera que cuando ésta se acopla en el, la neurona noradrenérgica inhibe su propia liberación.

De manera que el receptor alfa-2 está implicado en dos acciones: inhibir la liberación de NA e inhibir la liberación de serotonina.

En el caso del grupo de compuestos del que vamos a hablar, cuya denominación es la de Antidepresivo noradrenérgico y serotoninérgico específico (NaSSA en inglés), su mecanismo de acción se basa precisamente en lo anterior. Si el agonismo del receptor alfa-2 inhibe la liberación de 5-HT, tiene sentido (al menos teórico) utilizar un antagonista que desinhiba la actividad de las neuronas serotoninérgicas y noradrenérgicas.

Además, existe otro mecanismo por el cual puede producirse el incremento de serotonina. Observando de nuevo las vías serotoninérgicas, comentaremos que -aunque no se percibe en la foto - entre los núcleos del rafe (fábrica natural de serotonina) y el locus coeruleus (la fábrica natural de NA) existen conexiones.

Ricemos el rizo un poco más: 

Cuando un antagonista alfa 2 desbloquea la inhibición tanto de la liberación de 5-HT como de NA, en esta zona de los núcleos del rafe-locus coeruleus, este aumento de NA produce, a su vez, una liberación extra de serotonina gracias a la mediación de los receptores noradrenérgicos alfa 1. Por tanto, vuelve a haber dos mecanismos: un desbloqueo de la inhibición de la liberación de estos neurotransmisores más una liberación extra de los mismos. Para entenderlo, es como si en el primer caso se cortaran los frenos de la neurona (ya no puede frenar) y en el segundo se pisara su acelerador (Stahl, 2009).

Dicho esto, cabe señalar que aun no se ha comercializado ningún antagonista alfa-2. No obstante, sí existe en el mercado una sustancia con propiedades antagonistas alfa-2 además de otras: la mirtazapina.

Además del antagonismo del receptor alfa-2, la mirtazapina tiene otras propiedades, a saber: es antagonista de los receptores serotoninérgicos 5-HT3, 5-HT2A y 5-HT2C, además, de ser antagonista de los receptores histamínicos H1.

Este abanico de acciones explicaría el perfil de este fármaco:

- El antagonismo de los receptores alfa-2 produciría un aumento tanto de NA como de 5HT en diferentes vías, y en diferentes conexiones de la neurona (pre y postsináptica).

- El antagonismo de los receptores 5HT2A podrían contribuir a las acciones antidepresivas del fármaco.

- El antagonismo de los receptores 5HT2C y H1 podría explicar sus propiedades como ansiolítico y sedante.

- El antagonismo de los receptores 5HT2A, 5-HT3 y 5HT2C explicaría la ausencia de efectos secundarios tales como activación/ansiedad, náuseas y disfunciones sexuales. Sin embargo, el bloqueo de los receptores 5HT2A y H1 también explicaría la aparición de otros efectos secundarios tales como sedación, así como el bloqueo de los receptores 5HT2C y H1 explicaría la ganancia de peso.

Bibliografía: 

- Stahl, Stephen M.: "Psicofarmacología esencial.Bases neurocientíficas y aplicaciones clínicas ". Ed.: Ariel Neurociencia, 2ª edición. Año 2009.

Enlaces:

Mirtazapina: http://www.vademecum.es/principios-activos-mirtazapina-n06ax11

Mirtazapina: http://www.hipocampo.org/mirtazapina.asp