Farmacología de ansiedad.Introducción

Los fármacos destinados a rebajar la ansiedad o favorecer el sueño son, junto a los antidepresivos, los psicofármacos más recetados dentro del Sistema Nacional de Salud español.

En el periodo de tiempo que va desde 1995 a 2002, se produjo un incremento del 56% en cuanto al consumo de este tipo de psicofármacos (García del Pozo et al., 2004) situándose en un 14,2% el número de españoles que en un año habían consumido estas sustancias. Estas cifras nos sitúan como uno de los países de mayor consumo de la UE y superando a EEUU.

Sería interesante plantearse los porqués de este aumento del consumo de psicofármacos relacionados, si bien es cierto que esto nos llevaría una entrada entera. El aumento del malestar en la población occidental, así como que sea el médico de cabecera quien recete la inmensa mayoría de estos fármacos suponen, en nuestra opinión, un factor clave para entender este aumento. Además, cabrían considerarse otros factores más de tipo cultural como lo son el hecho de que en occidente cada vez se tolera menos el sufrimiento que, queramos o no, va arraigado a la vida. Vivir consiste en sentir emociones positivas, pero también negativas; vivir momentos de plenitud, y momentos tristes, de agobio, de miedo. Esto es vivir.

Sin embargo, ante el mínimo sufrimiento buscamos salidas rápidas. Evitamos entrar en contacto con ese malestar que, en muchos casos, no es sino una señal que nos está indicando que hay que iniciar cambios en nuestra vida. Y sin embargo, optamos por taponar y escapar. 

Así pues, todos estos factores pudieran ser -repetimos, en nuestra opinión - factores que explicasen parte de este aumento del consumo de psicofármacos.

Desde el lenguaje ordinario, denominamos a las sustancias a las que nos vamos a referir de aquí en adelante, como ansiolíticos que etimológicamente quiere decir "aniquiladores de la ansiedad". Sin embargo, al igual que en el caso de los antidepresivos el nombre sólo tiene relación con una parte de sus efectos, dejándose de lado otros como los efectos sedantes o miorelajantes. Además, las moléculas no entienden de nombres, y una sustancia que a priori se utilizaba como antidepresivo puede tener efectos sobre la ansiedad. Por tanto, siempre será más adecuado utilizar el nombre del grupo de sustancias al que pertenecen. Por ejemplo, benzodiacepinas...si bien hay otros grupos de fármacos que se utilizan o se han utilizado en el tratamiento farmacológico de los problemas de ansiedad.

En la década de los 70 del siglo pasado, por ejemplo, se utilizaban antidepresivos tricíclicos e IMAOs para el tratamiento farmacológico del llamado trastorno de pánico y en el Trastorno Obsesivo-Compulsivo (TOC), que no son otra cosa que tipos de alteraciones relacionadas con la ansiedad. De la misma forma, en la década de los 90 los antidepresivos tipo ISRS pasaron ser el tratamiento de elección en el mismo TOC o en el trastorno de pánico, hasta llegar a día de hoy que son utilizados en otros subtipos como la denominada fobia social. Otro ejemplo es la Venlafaxina, utilizada tanto para los trastornos del ánimo como para la ansiedad (Stahl, 2009).

Las benzodiacepinas, por su parte, se sintetizaron por primera vez en los años 50 gracias a Leo Sternbach,  un químico que trabajaba en los laboratorios Roche. En 1955 sintetiza la primera benzodiacepina: el clordiacepóxido, que empezaría a comercializarse con el nombre de Librium. Ocho años después, en 1963, aparece una de las benzodiacepinas más famosas del mundo: el Diazepan, conocido con el nombre de Valium.

Posteriormente, la creación de nuevas benzodiacepinas y otros hipnóticos no benzodiacepínicos ha experimentado un crecimiento y desarrollo extraordinario.

Fue en la nombrada década de los 90 cuando las benzodiacepinas se comenzaron a convertir en el tratamiento de primera línea para la mayoría de los trastornos de ansiedad, si bien ya se conocían sus propiedades desde los años 60, año en que empezaron a introducirse en el mercado. 

Al hacerlo, revolucionaron el tratamiento farmacológico de la ansiedad ya que eran compuestos que resultaban menos sedantes que sus predecesores los barbitúricos, además de tener otras propiedades por las que aun hoy son muy valoradas: anticonvulsionantes, miorelajantes y sedantes-hipnóticas. Además, actúan de forma más rápida que los antidepresivos, de manera que se uso se prioriza frente a ellos....a no ser que el problema a tratar sean problemas de duración mayor como el llamado Trastorno de Ansiedad Generalizada, en los que sí se considera el tratamiento farmacológico con antidepresivos.

En próximas entradas, nos meteremos de lleno en el mundo de estas sustancias si bien, como ya se ha comentado, nos gustaría resaltar que existen otros compuestos con propiedades ansiolíticas y que no pertenecen a este grupo de fármacos, de la misma forma que la acción ansiolítica de las benzodiacepinas no es su única acción.

En el mercado mundial hay comercializadas unas 39 benzodiacepinas diferentes cuyos usos van destinados tanto al tratamiento farmacológico de la ansiedad y el insomnio como a usos en cirujías. Algunos de estos compuestos pueden contemplarse en la siguiente tabla:

En próximas entradas profundizaremos en la farmacología de estos compuestos de la manera más sencilla posible, así como prestaremos atención a sus distintos mecanismos de acción a través del receptor GABA.

Enlaces:

- "Utilización de ansiolíticos e hipnóticos en España":
 http://scielo.isciii.es/scielo.php?pid=S1135-57272004000300007&script=sci_arttext

- "Problemas de Memoria en la vida cotidiana en pacientes en tratamiento con benzodiacepinas": http://www.psiquiatria.com/congreso_old/mesas/mesa58/conferencias/58_ci_a.htm


Bibliografía:

- Stahl, Stephen M. : "Psicofarmacología esencial. Bases neurocientíficas y aplicaciones clínicas". Ed. Ariel Neurociencia, 2º edición. Año 2009.

Miedo, activación y ansiedad.

Antes de meternos de lleno en el mundo de ese grupo de fármacos llamados ansiolíticos, creemos necesario dedicar una entrada a la emoción sobre la que gira su uso: el miedo. Una emoción que, en conjunto con otra serie de respuestas fisiológicas (taquicardia, sudor de manos...), cognitivas (preocupación, alta vigilancia) y conductuales (evitación de determinados objetos y situaciones) hemos denominado ansiedad.

Lejos de querer presentar la ansiedad como una enfermedad del cerebro -tal y como nos viene caracterizando- o como un síntoma de una supuesta actividad del inconsciente, queremos apostar por las explicaciones puramente psicológicas, es decir, explicaciones de las ansiedad como resultado de las interacciones de un organismo con sus circunstancias, y atendiendo siempre a las distintas funciones que tienen tanto estas circunstancias o contextos como el propio comportamiento de este organismo.

El mismo Darwin ya consideró que la principal función del miedo es preservar la vida de los seres vivos . Y no hay duda de esto: cuando un estímulo peligroso se cruza en nuestro camino, el cuerpo humano pone en marcha toda una serie de reacciones que nos facilitan la lucha o la huida, que son dos de las respuestas comportamentales más habituales dentro del reino animal.

La ansiedad por su parte es muy parecida al miedo en cuanto a características. De hecho, la forman un conjunto de respuestas fisiológicas, cognitivas y conductuales que pueden ser tan adaptativas o útiles como el propio miedo. Esto es, si la ansiedad que siento al ver un coche acercándose a gran velocidad hacia mi, me facilita retirarme a tiempo...es, sin duda, una emoción muy útil.

Existen algunas situaciones y elementos ante los que los seres humanos solemos evocar con mayor facilidad (con mayores probabilidades) emociones de ansiedad y miedo, por ejemplo: separación de figuras importantes de apego en momentos evolutivos críticos; ciertos animales que han sido especialmente peligrosos para nuestra especie, como serpientes o ratas; la oscuridad y tormentas; sangre o heridas.... . Todas estas situaciones u objetos tienen una función clara: señalan peligro o imposibilidad de control.

Al interaccionar con estas situaciones, el organismo responde preparando al cuerpo para las acciones oportunas, que a grandes rasgos y como ya comentábamos consisten en luchar, huir o paralizarse. No obstante, algunos primates -entre los que nos encontramos los Sapiens - también hemos aprendido a realizar otras acciones tales como poner en marcha conductas de sumisión o buscar otros congéneres del grupo. Todas ellas conductas encaminadas a reducir el peligro o minimizar los daños. Esta es su función.

Sin embargo, los problemas vienen cuando la ansiedad se asocia a elementos, situaciones u objetos que a priori no son peligrosos, o bien, cuando aparece y se mantiene en el tiempo por determinados hábitos de la persona (dormir poco, trabajar mucho, tener una alta activación diaria...), por determinadas características de los contextos en los que se desenvuelve (alta exigencia, probabilidades altas de que aparezca un determinado peligro...), por características personales que dificultan la adaptación a determinados ambientes, etc.

                                                      Imagen obtenida de Google

Debido a que estos estímulos o situaciones también han adquirido una función de peligro o incapacidad de control  - seguramente por asociación -, nuestro organismo responderá de forma similar a la anterior (tasa cardíaca elevada, preocupación...) preparándonos para actuar de una forma determinada: con agresividad, evitando situaciones, quedándonos paralizados...etc.

Cuando se interacciona con un contexto que facilita respuestas frecuentes o altas de activación o miedo, es muy probable que la persona termine desarrollando un cuadro de ansiedad, que no es algo diferente a un estado de activación o miedo permanente o semi-permanente. De esta forma, nos encontramos con personas constantemente preocupadas y/o constantemente activadas y/o que evitan constantemente enfrentarse a situaciones que les dan miedo aunque las consecuencias de ello sean peores que el enfrentarse....

Aun así, hablar de ansiedad en genérico es no decir nada. Primeramente porque cada caso es único y tiene sus particularidades, su historia, su asociación a elementos o situaciones determinados, etc. Por otro lado, el nombre genérico de ansiedad engloba una serie de trastornos muy diferentes en cuanto a morfologías aunque bastante parecidos en cuanto a función. En términos de DSM-IV, algunos de ellos serían: fobias simples, agorafobia con o sin pánico, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno por estrés post-traumático. Todos ellos relacionados con  funciones de búsqueda de protección, seguridad o control .

De aquí en adelante nos vamos a centrar en los fármacos ansiolíticos, pero no como elementos para el tratamiento o curación de la ansiedad, sino como coadyudantes en terapia, o como una forma puntual de bajar la activación, algo que está muy lejos de las palabras curar, aprender o desarrollar nuevas estrategias de afrontamiento.

ENLACES:

- Charles Dawin: "La expresión de las emociones: sorpresa, asombro, miedo y horror": http://estafeta-gabrielpulecio.blogspot.com/2011/05/charles-darwin-la-expresion-de-las.html

Antidepresivos duales II: antagonismo del receptor alfa-2

Para comprender el mecanismo de acción de esta serie de fármacos, debemos prestar atención antes a las relaciones que mantienen entre sí la serotonina y la noradrenalina. Y es que, de forma general, todos los neurotransmisores se relacionan entre sí potenciando o frenando la liberación de unos y otros.

Para el caso que nos interesa, partimos de lo siguiente: muchas neuronas serotoninérgicas poseen en sus terminales axónicos receptores alfa-2, que como el lector recordará, son receptores propios de la NA. ¿Qué función tienen estos receptores? Muy simple, inhibir la liberación de serotonina. Es decir, ya no es sólo la propia neurona serotoninérgica la que puede inhibir su propia liberación de serotonina a través de un autoreceptor, sino que otro neurotransmisor diferente - la NA - también puede hacerlo a través de un heteroreceptor llamado alfa-2. Pero aun hay más. Este mismo receptor está implicado en la liberación de NA, de manera que cuando ésta se acopla en el, la neurona noradrenérgica inhibe su propia liberación.

De manera que el receptor alfa-2 está implicado en dos acciones: inhibir la liberación de NA e inhibir la liberación de serotonina.

En el caso del grupo de compuestos del que vamos a hablar, cuya denominación es la de Antidepresivo noradrenérgico y serotoninérgico específico (NaSSA en inglés), su mecanismo de acción se basa precisamente en lo anterior. Si el agonismo del receptor alfa-2 inhibe la liberación de 5-HT, tiene sentido (al menos teórico) utilizar un antagonista que desinhiba la actividad de las neuronas serotoninérgicas y noradrenérgicas.

Además, existe otro mecanismo por el cual puede producirse el incremento de serotonina. Observando de nuevo las vías serotoninérgicas, comentaremos que -aunque no se percibe en la foto - entre los núcleos del rafe (fábrica natural de serotonina) y el locus coeruleus (la fábrica natural de NA) existen conexiones.

Ricemos el rizo un poco más: 

Cuando un antagonista alfa 2 desbloquea la inhibición tanto de la liberación de 5-HT como de NA, en esta zona de los núcleos del rafe-locus coeruleus, este aumento de NA produce, a su vez, una liberación extra de serotonina gracias a la mediación de los receptores noradrenérgicos alfa 1. Por tanto, vuelve a haber dos mecanismos: un desbloqueo de la inhibición de la liberación de estos neurotransmisores más una liberación extra de los mismos. Para entenderlo, es como si en el primer caso se cortaran los frenos de la neurona (ya no puede frenar) y en el segundo se pisara su acelerador (Stahl, 2009).

Dicho esto, cabe señalar que aun no se ha comercializado ningún antagonista alfa-2. No obstante, sí existe en el mercado una sustancia con propiedades antagonistas alfa-2 además de otras: la mirtazapina.

Además del antagonismo del receptor alfa-2, la mirtazapina tiene otras propiedades, a saber: es antagonista de los receptores serotoninérgicos 5-HT3, 5-HT2A y 5-HT2C, además, de ser antagonista de los receptores histamínicos H1.

Este abanico de acciones explicaría el perfil de este fármaco:

- El antagonismo de los receptores alfa-2 produciría un aumento tanto de NA como de 5HT en diferentes vías, y en diferentes conexiones de la neurona (pre y postsináptica).

- El antagonismo de los receptores 5HT2A podrían contribuir a las acciones antidepresivas del fármaco.

- El antagonismo de los receptores 5HT2C y H1 podría explicar sus propiedades como ansiolítico y sedante.

- El antagonismo de los receptores 5HT2A, 5-HT3 y 5HT2C explicaría la ausencia de efectos secundarios tales como activación/ansiedad, náuseas y disfunciones sexuales. Sin embargo, el bloqueo de los receptores 5HT2A y H1 también explicaría la aparición de otros efectos secundarios tales como sedación, así como el bloqueo de los receptores 5HT2C y H1 explicaría la ganancia de peso.

Bibliografía: 

- Stahl, Stephen M.: "Psicofarmacología esencial.Bases neurocientíficas y aplicaciones clínicas ". Ed.: Ariel Neurociencia, 2ª edición. Año 2009.

Enlaces:

Mirtazapina: http://www.vademecum.es/principios-activos-mirtazapina-n06ax11

Mirtazapina: http://www.hipocampo.org/mirtazapina.asp

Antidepresivos Duales I: IRSN .

Nos estamos aproximando al fin de este primer bloque de entradas dedicadas a los fármacos antidepresivos. Y lo vamos a hacer con dos o tres entradas dedicadas a una serie de fármacos conocidos como antidepresivos duales o antidepresivos de acción dual.

Dentro de este grupo de fármacos, encontramos tres subgrupos similares (por su acción dual) aunque ciertamente diferentes. Y en nuestra opinión, auténticas obras de ingeniería farmacológica:

1. Inhibidores de la recaptación de serotonina y de noradrenalina (IRSN): como la venlafaxina.

2. Antagonistas del receptor noradrenérgico alfa 2: cuyo resultado es elevar tanto la disponibilidad de noradrenalina como de serotonina (de ahí su acción dual). La mirtazapina sería un ejemplo.

3. Antagonistas de los subreceptores serotoninérgicos 2A e inhibidores de la recaptación de serotonina (esta es su acción dual): ejemplos de ello serían la trazodona y la nefazodona.

Como el lector observará, el estado de las cosas se ha complicado bastante desde que empezamos a escribir las primeras entradas sobre antidepresivos. Hemos llegado a un punto en el que los mecanismos de acción de estos fármacos se ha vuelto mucho más compleja. No obstante, haremos como siempre el esfuerzo de intentar explicarlo de la forma más nítida posible.

Así que sin más demora, aprovechemos esta entrada para meternos de lleno con el primer subgrupo de fármacos:

- Inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina - 

A estas alturas, el lector ya conoce más que de sobra en qué consiste el mecanismo de inhibición de la recaptación. Lo hemos en el caso de muchos de los fármacos anteriores: tricíclicos, ISRS, IRN e IRDA. 

El mecanismo de acción que presentan los IRSN no suponen grandes diferencias con los anteriores, en el sentido de la recaptación. Lo único que, en vez de inhibir la recaptación de un único neurotransmisor (serotonina, noradrenalina o dopamina), lo hacen con dos neurotransmisores: serotonina y noradrenalina.

No obstante, el lector - que es muy ávido - habrá caído en la cuenta de que esto no es nuevo. Que ya los antidepresivos tricíclicos presentaban este mismo mecanismo de acción. Muy cierto. Los ATC inhiben la recaptación de NA y 5-HT al igual que los IRSN. Sin embargo, existe una notable diferencia entre ambos, y es que estos últimos, presentan una gran selectividad por los receptores serotoninérgicos y noradrenérgicos. O si se prefiere, no tocan otros receptores indeseables tal y como sí hacen los ATC, produciendo sus típicos efectos secundarios.

Además de esta reducción de efectos secundarios respecto a los ATC, cabría considerar el hecho de que al presentar un mecanismo de acción para dos sistemas de neurotransmisión, la eficacia terapéutica pudiera aumentar.

Es decir, lo que se plantea es que la acción dual sobre la serotonina y noradrenalina produce una sinergia positiva que aumenta los efectos antidepresivos del fármaco (recordemos, venlafaxina) en comparación con otros fármacos de acción selectiva para un único sistema de neurotransmisión. 

De hecho, algunos estudios sugieren la existencia de esta sinergia dado que, en ellos, la venlafaxina ha producido unos índices de remisión de la depresión superiores a las de los ISRS (Stahl, 2009). Por tanto, este fármaco se pudiera postular como un fármaco de elección para depresiones graves o para personas a las que los ISRS no les han funcionado.

Dicho esto, a modo de conclusión el lector debería tener presente lo siguiente:

1. A pesar de compartir mecanismo de acción con los ATC, los IRSN son mucho más selectivos para receptores serotoninérgicos y noradrenérgicos, suponiendo todo esto menores efectos secundarios.

2. Que estimulen dos sistemas de neurotransmisión, puede favorecer la aparición de una sinergia positiva.

3. Esta sinergia positiva aumentaría la eficacia de la velafaxina respecto a otros antidepresivos de acción selectiva con un único sistema de neurotransmisión.

En las siguientes entradas, entraremos de lleno en los otros subgrupos de fármacos antidepresivos duales. Consideramos que la presente entrada ha cumplido los objetivos que nos habíamos propuesto. Si el lector tuviese algún tipo de duda, que no dude en preguntar.

Bibliografía: 

- Stahl, Stephen M.: "Psicofarmacología esencial.Bases neurocientíficas y aplicaciones clínicas ". Ed.: Ariel Neurociencia, 2ª edición. Año 2009.

Enlaces:

- Venlafaxina: http://www.eutimia.com/psicofarmacos/antidepresivos/venlafaxina.htm

Conferencia Drugs, Set and Settings

Mientras vamos preparando la siguiente entrada relacionada con los fármacos antidepresivos que nos faltan por explicar, queremos invitar al lector a prestar atención a la conferencia que a continuación vamos a mostrar, y que nos viene de la mano de dos de los mayores expertos en drogas que tenemos en España: José Carlos Bouso Sáiz y Eduardo Hidalgo Downing. Grandes amigos, y mejores personas.

J.C Bouso es psicólogo clínico e investigador en el Hospital Sant Pau, en Barcelona. Fue el primer psicólogo en nuestro país que obtuvo permiso para poner en marcha una investigación acerca del potencial terapéutico de la MDMA ó Éxtasis, con personas diagnosticadas de Trastorno por Estrés post-traumático. A día de hoy, dedica su tiempo a investigar sobre alucinógenos, y es autor y co-autor de numerosos artículos científicos y libros sobre drogas.

Por su parte, Eduardo Hidalgo, del que ya hablamos en esta entrada es psicólogo y máster experto en drogodependencias, autor de numerosos libros sobre drogas, de artículos en la revista Cáñamo y Cannabis Magazine, y durante muchos años responsable del proyecto Energy Control en la Comunidad de Madrid.

Respecto a la conferencia, ambos giran en torno al concepto de set & setting. Un término que fue acuñado en los años sesenta por el psicólogo de Harvard, Timothy Leary, y con el que quiso señalar que los efectos de las sustancias psicoactivas no se deben únicamente a su farmacología. Sino que, además, están mediados por factores personales (set) y por factores contextuales (setting).

Afinando un poco más, el "set" tendría que ver con las expectativas que tiene el sujeto frente al consumo que va a realizar, así como su preparación previa, su estado emocional, posibles problemas psicológicos, etc. El setting haría referencia al espacio donde se consume, con quién se consume, los elementos que rodean la acción.... . Todos estos factores, por tanto, modulan la experiencia subjetiva de la droga consumida. Es decir, modulan sus efectos. ¿Cuántas veces el consumo de una sustancia (alcohol o cualquier otra droga), en mismas dosis que otras veces, produce efectos diferentes? Todo ello tiene que ver que lo que venimos comentando.

En nuestra opinión, el concepto de Set & Setting tiene una especial relevancia, ya que como venimos diciendo una y otra vez desde estas páginas, la interrelación o interacción de factores biológicos, psicológicos y contextuales es relevante hasta para la experienciación de efectos subjetivos relacionados con el consumo de drogas. Y si esto es así, cómo no va a ser esta interrelación importante para explicar fenómenos tan complejos como la conducta humana.

Dicho lo dicho, sugerimos al lector que se ponga cómodo y disfrute de lo que estos dos profesionales expresan en esta conferencia que hemos podido conseguir gracias a la página "Cánnabis y más, un lugar de encuentro".

Conferencia Drugs Set and Settings

Inhibidores de la recaptación de dopamina. Bupropion.

En la presente entrada, nos toca adentrarnos en el estudio de un fármaco antidepresivo especial: el Bupropión, englobado dentro de los inhibidores selectivos de la recaptación de dopamina (IRDA).

¿Por qué especial? Por dos razones: la primera porque en sí misma no es una sustancia activa sino que en realidad el cuerpo la metaboliza en otros compuestos que son más activos que la propia sustancia original.  Por ello, en términos estrictos se puede afirmar que el Bupropión es un profármaco cuyo metabolito más activo es el hidroxibupropión. A modo de apunte: en farmacología, a la sustancia original - en nuestro caso Bupropión - se la denomina producto, y al resultado de la metabolización - hidroxibupropión - sustrato.

Por otro lado, es especial porque es un antidepresivo que entraría dentro de una nueva categoría, a la que podríamos llamar psicoestimulantes. De hecho, cuando uno observa el mecanismo de acción de este fármaco -salvando diferencias farmacocinéticas ¹ - es muy similar al mecanismo de acción de las anfetaminas. La diferencia básica es que estas, a parte de inhibir  la recaptación de DA, liberan un plus de dopamina en el espacio interneural. El Bupropión, sin embargo, solo inhibe la recaptación sin aportar ese plus de DA.

                                   Circuito dopaminérgico. Foto sacada  de Google.

Como decíamos, el Bupropión actúa inhibiendo la recaptación dopamina (DA) y, en menor medida, la de noradrenalina (NA), de manera que, como en casos anteriores, habrá más disponibilidad de estos neurotransmisores en el espacio intersináptico. Además de este perfil dopaminérgico (único en su especie), el Bupropión no tiene apenas efectos sobre el sistema serotoninérgico, colinérgico ni histamínico. Razón por la cual ahorra una serie de efectos secundarios tales como el aumento de peso (típicos en la inhibición de receptores de Ach), sedación (receptores Histamina), o problemas sexuales (típicos con fármacos serotoninérgicos).

Evidentemente, por su perfil farmacodinámico presenta otros potenciales efectos secundarios que son los propios de los psicoestimulantes: principalmente insomnio y boca seca ² .

Dicho lo dicho, debemos resaltar que el principal uso para el que se prescribe el Bupropión en los últimos años, es para la reducción del malestar causado por el síndrome de abstinencia a la nicotina. Es decir, forma parte de los tratamientos sustitutivos de nicotina. 

Las razones desde el plano teórico son sencillas: la acción dopaminérgica de la nicotina es sustituida por la acción dopaminérgica del Bupropión, reduciendo así las molestias causadas por el síndrome de abstinencia provocado por la ausencia de nicotina. Sin embargo, desde el plano de las pruebas y la evidencia científica, esto no está tan claro. Se ha hipotetizado que la acción del fármaco sobre la recaptación de DA y NA favorece que las neuronas dopaminérgicas y noradrenérgicas reduzcan su actividad en el centro de recompensa reduciendo a su vez el deseo de fumar (Bello, 2008). 

Por otro lado, varias fuentes han demostrado su eficacia tanto en la reducción del malestar asociado al síndrome de abstinencia nicotínico, así como en el tratamiento farmacológico de la depresión en pacientes que no han respondido adecuadamente a otros antidepresivos, tales como ISRS o lo duales (Saiz, 2011).

Antes y de cerrar y tal y como nos caracteriza, nos gustaría volver a incidir -como lo hemos hecho en otras entradas- en lo incompleto y cuestionable que es entender la depresión como una enfermedad, a pesar de que desde estas páginas estamos abordando una parte de lo que supone el factor biológico de la misma.

Hasta la próxima.

BIBLIOGRAFÍA Y ENLACES DE INTERÉS:

1. Farmacocinética:  http://www.slideshare.net/rociof_2011/farmacocinetica-presentation

2. Bupropión:  http://www.eutimia.com/psicofarmacos/antidepresivos/bupropion.htm

- Bello, S. et al: "Tratamiento farmacológico del tabaquismo". Revista chilena de enfermedades respiratorias. 2008:

http://www.scielo.cl/scielo.php?pid=S0717-73482008000200007&script=sci_arttext

-  Pomares, J. y Lozano, M.: "nuevas estrategias farmacológicas en el tratamiento del tabaquismo".

http://www.adicciones.es/files/pomares.pdf

- Saiz, R.J. et al: "Bupropión: eficacia y seguridad en el tratamiento de la depresión" . Actas Esp. Psiquiatría (2011):

http://actaspsiquiatria.es/PDFS/SUPLEMENTOS/39/Interiorsup%201%202011.pdf

Inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina

Como el lector recordará, en su día ya hablamos de un grupo de fármacos que inhibían la recaptación de noradrenalina (NA) de forma más preferente que la recaptación de serotonina: son los llamados Antidepresivos tricíclicos.

Entonces, ¿qué sentido tiene desarrollar nuevos fármacos con un mecanismo de acción consistente de nuevo en la inhibición de la recaptación de noradrenalina? Sencillo: como se recordará, los ATC no solo inhibían la recaptación de NA y serotonina (5-HT) como acción principal, sino que además tenían varias acciones sobre receptores adrenérgicos, colinérgicos y muscarínicos. Algo que se traducía en un abanico de efectos secundarios bastante desagradables para el paciente.

Pues bien, estos nuevos fármacos - cuyo prototipo es la reboxetina - suponen una mejora en este sentido, pues su mecanismo de acción consiste principalmente en la inhibición selectiva de la recaptación de NA.

Las potenciales indicaciones terapéuticas que giran en torno a este fármaco, van desde el síndrome de fatiga crónica hasta problemas relacionados con la lentitud cognitiva, pasando por supuesto por los episodios depresivos agudos.

De la misma forma que sucede con los ISRS, tanto los efectos terapéuticos los IRNA así como sus efectos secundarios estarían mediados por su acción en las diferentes vías cerebrales de la noradrenalina.

Echemos un ojo a estas vías:

Algunas evidencias apuntan a que las acciones antidepresivas de estos fármacos se deben a su acción (recordemos, inhibiendo la recaptación de NA) sobre la vía noradrenérgica que va desde el locus coeruleus a la corteza frontal. Además, afinando un poco más el estado de las cosas, parece ser que el receptor noradrenérgico más implicado en estos efectos antidepresivos sería el receptor postsináptico beta 1. 

De la misma forma, los efectos secundarios están mediados por varios tipos de receptores noradrenérgicos pre y postsinápticos. Y tal y como sucedía con los ISRS, estos efectos secundarios son más probables al inicio del tratamiento tras la administración aguda del fármaco. Cuando los receptores que median en ellos, se regulan a la baja* estos efectos desagradables tienden a desaparecer:

- La activación de los subreceptores postsinápticos beta 1, en el cerebro y en el SNA simpático, pueden provocar temblor y activación motora.

- La activación de los receptores noradrenérgicos en el sistema límbico, puede causar agitación.

- La estimulación de los receptores noradrenérgicos en los centros cardiovasculares del tronco cerebral y de la médula espinal, puede provocar cambios en la presión arterial.

Estos son solo un ejemplo. Y al igual que comentábamos en la entrada anterior, el objetivo no es resaltar los efectos secundarios, sino explicar por qué receptores estarían mediados.

Y tal y como hicimos al hablar de los ISRS, sería conveniente volver a recordar que todo esto ocurre como resultado de una acción del fármaco global y no en unas vías deseables.

Antes de acabar con la entada, nos gustaría lanzar una pregunta al aire: ¿Qué subyace a la administración bien de un antidepresivo tipo ISRS, bien a la administración de un IRNA? Consultando fuentes especializadas encuentro el siguiente comentario con el que se puede responder - siempre a medias- la pregunta, y con el que cierro la presente entrada: 

"Aunque la norepinefrina y la serotonina tienen funciones coincidentes en la regulación del estado de ánimo, el hipotético síndrome de deficiencia noradrenérgica no es idéntico al hipotético síndrome de deficiencia serotoninérgica. Por otra parte, no todos los pacientes con depresión responden a un ISRS ni todos responden a un IRN selectivo (...) . Además, muchos pacientes que responden a los bloqueadores de la recaptación de serotonina no experimentan una remisión completa, y parece que su estado de ánimo haya mejorado pero que presenten un permanente síndrome de deficiencia noradrenérgica, lo que a veces se denomina respuesta apática a los ISRS". (Stahl, 2009).


Hasta la próxima entrada.

* Regulación a la baja: es una posible respuesta de la neurona tras la administración repetida de una sustancia psicoactiva. En este caso, lo que hace es disminuir el número de determinados receptores. Por tanto, a menos receptores menores efectos 

Bibliografía:

- Reboxetina:
www.eutimia.com/psicofarmacos/antidepresivos/reboxetina.htm

- Síndrome de fatiga crónica: www.fibromialgia.nom.es/Sindrome_de_fatiga_cronica_Joaquim_Fernandez_Sola.html

- Stahl, S.M: "Psicofarmacología esencial: bases neurocientíficas y aplicaciones clínicas". Ariel Neurociencia. 2ª ed. 2009.

Acabando con los ISRS.Comenzando con nuevos compuestos.

Como bien aventura el título de la entrada, el objetivo que nos hemos marcado para con esta nueva es, por un lado, cerrar el tema de los ISRS -y otros antidepresivos- intentando resaltar algunos de los puntos que consideramos más relevantes, y por otro, introducir los nuevos compuestos a los que vamos a dedicar un poco de nuestro tiempo no sin olvidar -intentamos concienzudamente no hacerlo - que estamos haciendo una serie de artículos psicofarmacológicos dedicados a gente con conocimientos muy básicos.

Dicho lo dicho, si algo nos gustaría resaltar de todo lo expuesto hasta ahora sería lo siguiente.

1. Como siempre, nos hemos dejado buena parte de la información referente al tema sin publicar. Por ello, nunca está de más ampliar esta información si así el lector lo quisiera.

Información relevante a la que nos referimos tiene que ver, por ejemplo, con la relativa a la inhibición de enzimas hepáticas como consecuencia de la ingesta de antidepresivos ISRS. Estas enzimas son las que metabolizan muchos de estos fármacos, pero a la vez, también muchas de ellas son inhibidas o paralizadas por estos mismos fármacos. Detalle que hay que tener en cuenta de cara a una correcta medicalización. No obstante, esto correspondería conocerlo al profesional de turno. Y si el lector quisiera profundizar sobre ello, que empiece a leer acerca de la familia de la enzima CYP-450.

2. De las entradas anteriores debemos también extraer la importancia que tienen los receptores neuronales en los efectos de los distintos compuestos. Nos referimos tanto a los efectos terapéuticos, como a los efectos indeseados. En este sentido, siempre se ha hablado de fármacos selectivos al hablar de los ISRS. No obstante, aun no se ha conseguido desarrollar un fármaco que actúe selectivamente sobre una serie de receptores concretos evitando otros -los que causarían los efectos desagradables- . En cualquier caso, están habiendo aproximaciones interesantes a las que nos referiremos en un futuro no muy lejano.

3. En relación con esto último, cuando se desarrollaron los primeros ISRS se pensó que eran tremendamente selectivos. Es decir, que jugaban solo con la serotonina. Tiempo después, y como hemos comentado en su momento, se vio que esto no es así. La mayoría de los ISRS además de con la serotonina juegan con otros receptores: noradrenérgicos, dopaminérgicos, colinérgicos....

Hechas las señalizaciones oportunas, ¿a qué nos vamos a enfrentar ahora? Para bien o para mal, de momento el lector no se va a librar de los antidepresivos. El desarrollo de estos fármacos en los últimos años ha sido tan espectacular que aun nos queda hablar, aunque sea de refilón, de nuevos compuestos y nuevos mecanismos de acción.

De esta manera, hemos hablado de los tres grupos de antidepresivos más clásicos: los IMAO, los ATC y los ISRS. ¿Qué nos queda?

1. Inhibidores selectivos de la recaptación de NA: reboxetina es el prototipo.

2. Inhibidores de la recaptación de NA y DA: como bupropión.

3. Inhibidores no selectivos de la recaptación de 5-HT y NA (duales):  como venlafaxina y duloxetina. 

4. Antagonistas de receptores postsinápticos: trazodona y nefazodona (5-HT2a).

5. Antagonistas receptores presinápticos: mirtazapina y mianserina (alfa-2)

Como siempre, intentaremos aportar información lo más sencilla posible. No obstante, pensamos que si la serie se ha seguido hasta aquí, lo que viene en adelante será bastante fácil de comprender.

Por tanto, seguimos avanzando.

Desentrañando al ISRS

En la entrada anterior, comentábamos a modo de introducción qué es un fármaco ISRS, cuáles son sus mecanismos de acción así como cuáles eran los antidepresivos ISRS comercializados hasta el momento.

En la presente, nos gustaría rizar un poco más el rizo moviéndonos en torno tanto a los efectos terapéuticos de estos compuestos como a sus efectos no deseados, que como en muchas otras sustancias psicoactivas, en estas también están presentes.

A estas alturas de la serie, el lector debería tener meridianamente claro que los efectos de las sustancias y fármacos psicoactivos se deben a la acción de estos sobre un abanico de elementos: desde su acción sobre los propios neurotransmisores hasta por su acción sobre los receptores, enzimas etc. Y ya adelantamos desde aquí que en esta entrada van a tener una importancia notable los receptores sobre los que actúan este tipo de fármacos.

Comenzamos:

A priori, podemos tener la creencia de que lo más terapéutico, los mejores efectos subjetivos que se pueden obtener con el uso de estos fármacos, se deben a que cuanto más serotonina haya disponible en cuanto más lugares,  mejor. Error. Es mejor ir olvidándonos de esta suposición.

De forma general y a partir de este momento, tendremos que tener presente que los efectos terapéuticos se deben a la acción de la serotonina en algunas vías de la misma forma que los efectos indeseados se deben a la acción de la serotonina en otras vías.

El problema es que cuando se toma un ISRS su acción se despliega por todo el cerebro y no sólo en las vías deseables, mediadoras únicamente de los efectos terapéuticos. De hecho, este es el sueño de cualquier psicofarmacólogo: conseguir tal grado de especificidad que puedan activarse los receptores adecuados en las vías adecuadas para obtener efectos deseados y específicos.

Pero vayamos por partes.

Las indicaciones terapéuticas de los ISRS se relacionan con diferentes problemáticas: depresión, trastorno de pánico, ansiedad, Trastorno Obsesivo-Compulsivo, Bulimia nerviosa ó fobia social. Lo cierto es que hay un fármaco ISRS de elección para cada problema en particular. 

Antes de continuar, el lector ha de saber que algunos de los efectos secundarios más frecuentes de los ISRS abarcan desde dolores de cabeza hasta problemas de tipo sexual, como bajada del deseo o problemas de eyaculación. Por ejemplo, obsérvense los efectos secundarios asociados a la Paroxetina .

Lejos de pretender crear demasiada alarma lo único que pretendemos es describir algunos de los efectos secundarios que experimentan algunas personas y que suelen aparecer, sobretodo, al inicio del tratamiento como resultado de las adaptaciones que realizan nuestras neuronas.

Dicho lo dicho, repetimos: los efectos terapéuticos de estos fármacos se deben a su acción en zonas deseables, mientras que los efectos desagradables son producidos por la activación de ciertos receptores serotoninérgicos en zonas no deseables y que son inevitables puesto que el aumento de serotonina se produce en todas y cada una de las vías serotoninérgicas.

Antes de continuar, observemos la fotografía. En en ella se muestran las distintas rutas o vías serotoninérgicas que, como aparece en la imagen, abarcan desde el troncoencéfalo hasta distintas partes corticales (Lóbulo Frontal, Parietal, Occipital...) y subcorticales, como el Hipotálamo.

Los datos apuntan a que los efectos terapéuticos se deben a la acción del ISRS sobre la vía serotoninérgica que va desde los Núcleos del Rafe - en el troncoencéfalo - a la corteza frontal (ver imagen). De la misma forma, pudiera ser que los efectos de estos fármacos en cuanto a sus beneficios sobre distintos problemas relacionados con la conducta alimentaria (bulimia, voracidad...), tuvieran que ver con su acción sobre la vía que va desde los Núcleos del Rafe hasta el Hipotálamo - centro del apetito - .

Respecto a los efectos secundarios, tenemos que echar una mirada no sólo a las vías serotoninérgicas sino a los distintos tipos de receptores con los que cuenta la serotonina. A modo de resumen, comentar que la serotonina tiene 7 receptores: 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 Y 5-HT7. Algunos de estos tienen otros subreceptores, pero no vamos a entrar aquí. Para más información pincha aquí.

Para el caso que nos ocupa, debemos prestar especial atención a los receptores 5-HT3, 5-HT4 y a los subreceptores 5-HT2c Y 5-HT2a . Vamos allá:

1. La estimulación de los subreceptores 2a y 2c en las proyecciones que van desde los Núcleos del Rafe hasta el S.Límbico (justo en la parte central del cerebro), sería la responsable de efectos tales como la agitación o la ansiedad que algunos pacientes sienten al iniciar el tratamiento con estos fármacos.

2. La estimulación de los subreceptores 2a en los Ganglios Basales puede producir cambios en el movimiento debido a que el agonismo de estos receptores produce la inhibición dopaminérgica en esa zona; neurotransmisor íntimamente ligado al movimiento en esta región.

3. La estimulación de los subreceptores 2a en el troncoencéfalo pudiera producir ciertos espasmos musculares - mioclononos - así como despertares nocturnos.

4. La estimulación de los subreceptores 2a en la médula espinal sería la responsable tanto de la inhibición del orgasmo, la eyaculación y la bajada de la líbido que experimentan algunos pacientes.

5. La estimulación de los receptores 5-HT3 tanto en el troncoencéfalo como en el Hipotálamo, puede inducir náuseas o vómitos, así como diarrea o molestias gastrointestinales junto con la estimulación de los receptores 5-HT4.

Todo esto, son potenciales efectos secundarios de los ISRS, lo cual quiere decir que ni aparecen todos, ni aparecen siempre, ni todas las personas que comienzan tratamiento con estos fármacos los experimentan. Queremos hacer especial hincapié en esto porque el objetivo de la entrada era describir los posibles efectos secundarios así como explicarlos. Lejos de nuestro estilo están aquéllas estrategias que tratan de elevar el valor y la presencia de estos efectos desagradables como medida disuasoria.

Esperamos haberlo conseguido.